Les
extraits utilisés dans l'article suivant sont destinés exclusivement à
la recherche et à l'éducation à des fins non commerciales et peuvent
être soumis aux droits d'auteur de leurs propriétaires respectifs.
Écrit à la main. Sans hallucinations ni propagande.
Bien
que la mortalité due aux maladies cardiaques ait diminué au cours des
50 dernières années, la mortalité liée à d'autres affections cardiaques,
notamment l'insuffisance cardiaque, la cardiopathie hypertensive et les
arythmies, est en constante augmentation. Les maladies cardiaques
demeurent la première cause de mortalité dans le monde.
Diminution des taux de coenzyme Q10 et de vitamine K2, nécessaires au maintien d'un système cardiovasculaire sain.
Les statines altèrent la biosynthèse des sélénoprotéines.
Si
votre risque de maladie cardiovasculaire est faible, le nombre de
patients à traiter (NNT) pour obtenir un bénéfice significatif en termes
de mortalité avec les statines ne le démontre pas. Cependant, une
personne sur 21 souffrira de douleurs musculaires et une personne sur
204 développera un diabète.
Éviter
les huiles végétales riches en oméga-6 est bien plus bénéfique pour la
santé à long terme. La demi-vie de l'acide linoléique (AL), un oméga-6,
dans le tissu adipeux est d'environ 680 jours, soit environ deux ans.
(Remarque : les acides gras oméga-6 d'origine animale sont différents.
Ils contiennent de l'acide arachidonique ( ARA) , bénéfique pour la santé cardiovasculaire.)1)
Les
hypothèses concernant la protéine amyloïde-β, la protéine tau et les
enchevêtrements neurofibrillaires dans la maladie d'Alzheimer ont été
fortement remises en question expérimentalement et par des résultats
post-mortem.
Les
modifications de la microstructure corticale semblent être un meilleur
indicateur de la mort cellulaire imminente que l'état des
enchevêtrements neurofibrillaires.
Au
moins deux tentatives de traitement de la maladie d'Alzheimer avec des
médicaments ciblant les plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau ont été
des échecs désastreux, entraînant de multiples hémorragies cérébrales et
la mort chez les patients sensibles, tout en n'apportant qu'un bénéfice
marginal aux autres.
Le
cholestérol est essentiel à la vie humaine et constitue une molécule
précurseur dans la synthèse de la vitamine D, des hormones stéroïdiennes
et des hormones sexuelles. Il entre également dans la composition d'un
sel biliaire qui facilite l'absorption des vitamines liposolubles A, D, E
et K.
Les
statines bloquent la voie du mévalonate, ce qui a de graves
conséquences en aval. Parmi les métabolites affectés figurent le
squalène, précurseur initial des stéroïdes ; la prolifération, la
migration et la viabilité des cellules nerveuses sont inhibées ; la
myélinisation par les oligodendrocytes est altérée ; la
neurotransmission, l’arborisation dendritique et la réponse immunitaire
(inflammation) sont affectées.
Les neurones privés de cholestérol sont plus susceptibles de subir une neurodégénérescence.
La réduction d'un métabolite important du cholestérol, le 24S-hydroxycholestérol (24S-HC) , contribue en outre à la neurodégénérescence.
Les récepteurs X du foie α et β (LXRα et LXRβ) sont
des facteurs de transcription sensibles aux stérols qui jouent un rôle
essentiel dans le métabolisme des lipides et du cholestérol ainsi que
dans la réponse immunitaire. Leur dysfonctionnement affecte négativement
l'activation des macrophages.
Les deux types de statines, hydrophobes et hydrophiles, sont capables de traverser la barrière hémato-encéphalique.
La
protéine anti-apoptotique Bcl-2 est régulée à la hausse par les
statines et est liée à un mauvais pronostic de nombreux types de
cancers, en particulier le cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes (ER) positifs.
Bien
que la concentration totale de cholestérol dans le plasma puisse rester
inchangée, 21 gènes ont été surexprimés dans le cerveau, et seulement 3
ont été sous-exprimés. La plupart des modifications ont été observées
dans le cœur.
La transmission nerveuse peut être altérée sans qu'il y ait de changements proportionnels du cholestérol total sérique.
La
diminution de l'activité des neurones sérotoninergiques entraîne une
baisse de la concentration synaptique de sérotonine. Ceci peut, à son
tour, favoriser les comportements agressifs, notamment chez les femmes.
Une
remyélinisation altérée peut avoir des conséquences importantes pour
les personnes atteintes de SEP à qui ces médicaments ont été prescrits
comme traitement anti-inflammatoire.
Les
statines peuvent perturber le cytosquelette cellulaire. Cela peut
entraîner une altération de la fonction cellulaire et affecter un large
éventail de pathologies, notamment les cancers métastatiques, les
maladies neurodégénératives (par exemple la SLA, la maladie de
Huntington, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson) et les
maladies affectant les tissus conjonctifs (par exemple le syndrome de
Marfan et la fibrose pulmonaire).
L'exposition
prolongée des cellules fœtales humaines et d'autres cellules aux
statines neurotoxiques entraîne finalement la mort cellulaire.
La
simvastatine réduit considérablement la durée de vie des neurones de
Purkinje et des oligodendrocytes au stade précoce de la myélinisation.
La mort neuronale liée à l'âge s'accélère.
Une
étude a montré que l'inhibition de la GSK3β par la lovastatine était
bénéfique grâce à la régulation de la voie de signalisation Wnt
canonique, mais qu'en aval, cela inhibait également la formation de
synapses et le guidage axonal (c'est-à-dire la neuroplasticité,
essentielle à l'apprentissage et à la mémoire), annulant ainsi tout
bénéfice potentiel.
La
deuxième partie aborde plus en détail les nombreuses pathologies liées
au blocage de la voie du mévalonate : l’immunosuppression innée et
adaptative ; l’ostéoporose ; la dégradation du collagène/cartilage ;
l’altération de la perfusion d’oxygène des globules rouges dans les
muscles ; le risque accru de cancer ; et les résultats cliniques.
2.0 Discussion
2.1 Blocage de la voie du mévalonate
…
Compte tenu des nombreux effets bénéfiques des statines, il est facile
de négliger leurs effets secondaires. La première statine commercialisée
aux États-Unis (la lovastatine) a été introduite en 1987, et des cas de
rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients un an plus tard (East
et al., 1988 ; Norman et al., 1988) (Figure 1).
Cette
forme grave de lésions musculaires a refait surface lors de la pandémie
actuelle. Les personnes atteintes de COVID-19 et prenant des statines
présentaient des douleurs musculaires plus intenses et plus sévères (≥ 5
%) que celles atteintes de COVID-19 et ne prenant pas de statines
(Schetz et al., 2022).
Dans
une étude de cas, les statines ont été identifiées, parmi d'autres
médicaments, comme responsables de myopathies toxiques et d'atteintes
hépatiques (Sabljic et Basic-Juki, 2022). Les patients présentaient une
faiblesse musculaire proximale (bras et jambes) associée à une élévation
des enzymes hépatiques ; l'arrêt des statines a permis de normaliser
ces enzymes et d'observer une régression des symptômes musculaires.
De
plus, 30 à 62 % des patients à qui l’on a prescrit des statines ont
interrompu leur traitement en raison de fatigue musculaire, de faiblesse
et de douleurs (Zaleski et al., 2018).
FIGURE 1. Histoire et monuments de Statin.
…
Il est intéressant de noter que Santé Canada exige des avertissements
sur la myopathie sur les étiquettes des statines depuis plus de 15 ans (
Santé Canada, 2005 ) ( Figure 2 ).
FIGURE 2. GG comme élément constitutif des biomolécules chez les plantes (vert) et les mammifères (rouge).
FIGURE 3. Voie de l'acide mévalonique (A) et myotoxicité des statines (B).
Extrait de «
Rôle potentiel du géranylgéraniol dans la gestion des symptômes
musculaires associés aux statines : une perspective liée à la COVID-19 »
(2023)
J'ai
trouvé plusieurs études qui expliquaient comment les statines peuvent
favoriser la neurotoxicité par de multiples mécanismes, en bloquant le
MP.
Notre
première étude, datant de 2015, a établi un lien entre ce phénomène et
un dysfonctionnement mitochondrial, avec pour conséquence un risque
accru de perte neuronale due à l'apoptose (mort cellulaire prématurée).
Principaux enseignements de l’article « Blocage de la voie du mévalonate, dysfonctionnement mitochondrial et autophagie : un lien possible » de Tricarico et al . :2
Résumé graphique et figure 3 : « Représentation
schématique d’un lien possible entre une prénylation protéique
défectueuse, un dysfonctionnement mitochondrial et l’autophagie. Le
déficit en mévalonate kinase est caractérisé par un blocage de la voie
du mévalonate induit par une mutation du gène codant pour cette enzyme.
Ce blocage entraîne une diminution de la prénylation protéique,
susceptible d’altérer le mécanisme de macroautophagie et, en
particulier, la dégradation et le recyclage des mitochondries.
L’accumulation de mitochondries endommagées induit la production
d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et la libération d’ADNmt. Tous
ces événements sont importants pour l’activation de l’inflammasome
NALP3, qui clive et active l’IL-1β. » https://www.mdpi.com/1422-0067/16/7/16067
La
voie du mévalonate, essentielle à la synthèse du cholestérol, joue un
rôle clé dans de nombreux processus cellulaires. Le dérèglement de cette
voie est également corrélé à une diminution de la prénylation des
protéines, une modification post-traductionnelle importante nécessaire à
la localisation membranaire de certaines protéines, telles que les
petites GTPases.
Le
blocage de la voie du mévalonate a été associé à un dysfonctionnement
mitochondrial : notamment une diminution du potentiel de membrane
mitochondrial et une augmentation de la libération de facteurs
pro-apoptotiques dans le cytosol.
De
plus, une réduction importante de la prénylation des protéines a
également été associée à une autophagie défectueuse, pouvant entraîner
l'activation de l'inflammasome et la mort cellulaire subséquente.
Il
est donc tentant d'émettre l'hypothèse d'un mécanisme dans lequel une
autophagie défectueuse n'élimine pas les mitochondries endommagées,
entraînant une augmentation de la mort cellulaire. Ce mécanisme pourrait
jouer un rôle important dans le déficit en mévalonate kinase, une
maladie auto-inflammatoire caractérisée par un défaut de cette enzyme
clé de la voie du mévalonate.
Les
patients porteurs de mutations du gène MVK, codant pour cette enzyme,
présentent une inflammation accrue et des niveaux de prénylation des
protéines plus faibles.
En
effet, une opinion largement répandue considère les effets
pléiotropiques des statines indépendamment de la réduction des taux de
cholestérol, mais plutôt liés à un manque de ces protéines prénylées [ 12 ].
Ces
dernières années, l’intérêt pour ces effets pléiotropiques a augmenté
en raison de leur responsabilité principale possible dans les effets
anticancéreux et immunomodulateurs des statines [ 15 , 16 , 17 , 18 ].
Pour
toutes ces raisons, le rôle des statines est discutable, et de
nombreuses études décrivent les statines comme des médicaments pour le
traitement de diverses maladies telles que l'hypercholestérolémie, le
cancer, les maladies cardiovasculaires, les maladies inflammatoires [ 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 ].
Des chercheurs ont utilisé des statines pour reproduire les effets du gène MVK défectueux chez les patients :
De
plus, les statines sont utilisées comme composé pharmacologique pour
reproduire biochimiquement certaines caractéristiques de la déficience en mévalonate kinase (MKD) — une pathologie caractérisée par un défaut dans une enzyme clé de la voie du mévalonate [ 13 , 25 , 26 ].
Plusieurs études ont démontré que les statines induisaient une altération mitochondriale et une apoptose :
Dans
certaines études, le blocage de la voie du mévalonate, obtenu dans des
lignées cellulaires neuronales et monocytaires par l'administration de
statine ( lovastatine ), induit une augmentation de l'apoptose corrélée à des dommages mitochondriaux [ 27 , 28 , 29 ].
De
plus, Van der Burgh et ses collègues ont récemment démontré que le
blocage de la voie du mévalonate, obtenu dans une lignée cellulaire
monocytaire par l'administration de statine ( Simvastatine ),
produit des dommages mitochondriaux et une altération de l'autophagie,
liés à une diminution des niveaux de prénylation des protéines [ 25 , 30 ].
Le
blocage de la voie du mévalonate, obtenu par un traitement aux
statines, a été associé à un dysfonctionnement mitochondrial, notamment
par la diminution du potentiel membranaire mitochondrial et
l'augmentation de la libération de facteurs pro-apoptotiques.
Le
dysfonctionnement mitochondrial est généralement associé à l'apoptose
intrinsèque, également appelée voie apoptotique mitochondriale. Cette
voie est caractérisée par l'activation des caspases-9 et -3, et
l'inhibition ou l'activation des membres anti- ou pro-apoptotiques de la
famille Bcl-2. De plus, la diminution du potentiel membranaire
mitochondrial entraîne la libération de facteurs pro-apoptotiques, un
stress oxydatif et, par conséquent, la mort cellulaire [ 31 ].
Dans un modèle biochimique MKD, obtenu par traitement à la lovastatine dans
des lignées cellulaires de neuroblastome, nous avons observé un
dysfonctionnement mitochondrial corrélé à une augmentation de l'apoptose
intrinsèque, également confirmée par l'activation des caspases-3 et -9 [
27 , 28 ] ; de plus, dans des lignées cellulaires de monocytes, nous avons observé une augmentation similaire du stress oxydatif [ 29 ].
Le
dysfonctionnement mitochondrial induit par les statines pourrait être
lié au stress oxydatif, à une carence en protéines prénylées, ou aux
deux. En effet, il a été observé que le blocage de la voie du
mévalonate, obtenu par un traitement à la statine ( simvastatine )
dans des lignées cellulaires de cancer endothélial, entraînait un arrêt
du cycle cellulaire en phase G1, l'apoptose, des lésions de l'ADN et un
stress cellulaire [ 32 ].
Une autre étude a montré que la simvastatine ,
dans les cellules cancéreuses du poumon, inhibait la prolifération et
augmentait significativement le stress oxydatif, en particulier en
augmentant la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et l'activité de la superoxyde dismutase totale (SOD) et en particulier la forme mitochondriale, la superoxyde dismutase 2 (SOD2) [ 33 ].
Un
stress oxydatif important, qui induit un dysfonctionnement
mitochondrial, pourrait être dû à l'action des statines sur la voie du
mévalonate, diminuant les niveaux de coenzyme Q10 et de dolichol,
considérés comme des systèmes de défense antioxydants.
C’est
pourquoi vous devez prendre un supplément de Q10. Mais pourquoi ne pas
éliminer les neurotoxines dès le départ et les remplacer par votre
alimentation et votre routine quotidienne ?
La coenzyme Q10 est
un produit de la voie du mévalonate et un transporteur d'électrons
essentiel de la chaîne respiratoire mitochondriale. Une diminution des
taux de coenzyme Q10, due à un blocage de la voie du mévalonate, peut
entraîner un dysfonctionnement de la fonction respiratoire
mitochondriale, provoquant des dommages mitochondriaux et oxydatifs [ 34 ].
Le dolichol , un composé polyprénolique, est un important piégeur de radicaux libres dans les membranes cellulaires [ 35 ]. Ciosek et ses collaborateurs ont observé une diminution significative des taux de dolichol après administration de lovastatine dans des modèles in vivo [ 36 ] ; un déficit en ce composé pourrait induire un stress oxydatif et des lésions mitochondriales [ 13 , 37 ].
Le pyrophosphate de farnésyle (FPP) est le précurseur de tous les sesquiterpènes , ainsi que des stérols et des caroténoïdes.
Tout comme le FPP, le géranylgéranyl pyrophosphate (GGPP) est
un intermédiaire isoprénoïde essentiel à la prénylation des protéines.
Il est également un précurseur de biomolécules importantes, notamment
chez les plantes (caroténoïdes, gibbérellines, tocophérols [vitamine E]
et chlorophylles).
Néanmoins,
le dysfonctionnement mitochondrial causé par les statines pourrait
également être lié à une diminution des niveaux de protéines prénylées ;
en effet, le traitement par statines pourrait conduire à une réduction
du taux de cholestérol, ainsi que du farnésyl pyrophosphate (FPP) et du géranylgéranyl pyrophosphate (GGPP) .
Xia et ses collègues ont démontré que l'apoptose induite par le traitement à la lovastatine , dans les cellules AML humaines, est liée à une diminution du GGPP et, dans une moindre mesure, à une diminution du FPP [ 38 ].
Mort des cellules cancéreuses : Bien.
Mort des neurones : pas bon.
Agarwal
et ses collaborateurs ont également observé une corrélation étroite
entre la diminution des taux de protéines prénylées, l'apoptose et les
lésions mitochondriales dans les cellules cancéreuses du côlon traitées à la lovastatine . Le traitement a entraîné une diminution de l'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2 et une augmentation de l'expression de protéines pro-apoptotiques telles que Bax ;
l'ajout subséquent de GGPP a empêché l'apoptose induite par la
lovastatine, confirmant ainsi le rôle clé des taux de protéines
prénylées [ 39 ].
Récemment, Van der Burgh et ses collaborateurs ont démontré que, dans les cellules traitées à la simvastatine ,
l'élimination des mitochondries est réduite, avec une diminution de la
consommation d'oxygène et du taux de glycolyse. Ces observations
suggèrent que l'accumulation de mitochondries endommagées pourrait déclencher l' activation de l'inflammasome NALP3 (protéine 3 contenant les domaines NACHT, LRR et PYD) .
Les
auteurs émettent également l'hypothèse que les protéines prénylées
pourraient être les principaux médiateurs des effets indésirables des
statines [ 25 , 30 ].
Et ce n'est pas tout, ce qui vient fortement étayer cette hypothèse :
Deux
études récentes réalisées sur un modèle complètement différent, C.
elegans, apportent des confirmations supplémentaires que le traitement
par statines pourrait altérer l'activité mitochondriale.
Dans le premier article, les auteurs montrent que les animaux résistants au traitement par statines ont une réponse mitochondriale aux protéines mal repliées (UPRmt) accrue qui,
selon leurs hypothèses, pourrait réduire le renouvellement des
protéines et ainsi diminuer le besoin de prénylation des protéines [ 40 ].
Dans le deuxième article, les auteurs démontrent que la statine abolit la capacité de C. elegans à détecter les dommages mitochondriaux et que cette capacité pourrait être partiellement sauvée par une sous-administration de GGPP [ 41 ].
Pris
ensemble, ces résultats démontrent une fois de plus le rôle clé de la
prénylation des protéines dans l'homéostasie mitochondriale.
La caspase-1 est une protéase à cystéine qui active les voies de signalisation inflammatoires, notamment l'interleukine-1 bêta oncogène (IL-1β) et l'IL-18 .
L'IL-1 favorise la croissance du cancer, tandis que l'IL-18 dépend du contexte et peut exercer des effets pro- ou antitumoraux :
La pénurie d'isoprénoïdes, corrélée à une réduction importante de la prénylation des protéines, en particulier du géranylgéranyl pyrophosphate (GGPP) , a été liée à l'activation de la caspase-1 et donc à la production d' IL-1β [ 59 , 60 ].
En
particulier, la famille IL-1 est fortement supposée jouer un rôle
fondamental dans les processus inflammatoires MKD, en effet, plusieurs
thérapies biologiques ont ciblé avec succès ces molécules [ 61 , 62 , 63 ].
Dans
un travail précédent, il a été démontré que, dans les monocytes des
patients MKD, un composant clé de la machinerie inflammatoire est la protéine 3 contenant les domaines NACHT, LRR et PYD (NALP3) [ 64 ] ; NALP3 interagit avec une autre protéine, le domaine pyrine (PYD) de la protéine de type speck associée à l'apoptose contenant un domaine CARD (ASC) , constituant la plateforme de l'inflammasome.
Le domaine CARD recrute la pro-caspase-1 , qui s'auto-clive en caspase-1 active puis convertit la pro-IL-1β en IL-1β active , activant ainsi l'une des principales voies de l'inflammation [ 65 , 66 ].
En conclusion, y a-t-il quelqu'un qui écoute ?
Pour
toutes ces raisons, notre étude visait à attirer l'attention de la
communauté scientifique sur un autre mécanisme possible à la base de la
pathogenèse de la MKD, et entend souligner que l'autophagie doit être
prise en compte lors de la conception de nouvelles stratégies
thérapeutiques pour lutter contre la mort cellulaire chez les patients
atteints de MKD.
Aucun conflit d'intérêts n'a été déclaré.
L’article « Dysfonctionnement mitochondrial dans la maladie d’Alzheimer : opportunités pour le développement de médicaments » de 2022, par Bhatia et al., place le dysfonctionnement mitochondrial au cœur de la maladie d’Alzheimer.
Paradoxalement,
ils établissent un lien entre la formation de plaques amyloïdes et un
dysfonctionnement mitochondrial. Les statines favorisent-elles ou
inhibent-elles la formation de ces plaques ? Il n’est pas étonnant que
les essais cliniques soient des échecs.
Les
autres caractéristiques pathologiques de la MA comprennent une
microvascularisation anormale, des anomalies du réseau, un
dysfonctionnement interneuronal, une production accrue de β-amyloïde et
une élimination réduite, une réponse inflammatoire accrue, une
production élevée d'espèces réactives de l'oxygène, un métabolisme
cérébral altéré, une hyperphosphorylation de la protéine tau et une
perturbation de la signalisation de l'acétylcholine.
Parmi toutes ces pathologies, le dysfonctionnement mitochondrial (DM) ,
qu'il s'agisse d'une atteinte déclenchante ou d'une conséquence des
altérations, est lié à toutes les pathologies associées à la MA.
L'altération
de la morphologie, de la distribution et du mouvement des mitochondries
observée chez les sujets atteints de la maladie d'Alzheimer suggère
l'implication d'un dysfonctionnement mitochondrial dans la progression
de cette maladie.
Fig. (3). Interaction entre le dysfonctionnement mitochondrial et les théories classiques de la maladie d'Alzheimer.
2.2 Le monde pharmaceutique des clowns : Blocage de la voie du géranylgéraniol
…Je
soupçonne que la plupart des médecins appartiennent à la troisième
catégorie : ceux qui se plient aux exigences de la société, acceptent
leurs ordres à contrecœur et font tout ce qu’il faut pour conserver leur
argent et leur prestige.
Extrait de : « “Je serais fini” : un chercheur en vaccins dénonce sa propre étude pour sauver sa carrière » (2025)
Le
géranylgéraniol est un isoprénoïde, une classe de composés qui régulent
diverses fonctions cellulaires. Il est un précurseur de molécules
importantes telles que la coenzyme Q10 (CoQ10) et la vitamine K2, toutes
deux essentielles à la production d'énergie, à la santé osseuse et au
fonctionnement cardiovasculaire.
Avec
l'âge, la production naturelle de GG par l'organisme diminue, ce qui
peut entraîner une baisse d'énergie, un affaiblissement musculaire,
voire des problèmes cardiaques. Certains médicaments, notamment les
statines (utilisées pour réduire le cholestérol), peuvent également
diminuer les niveaux de GG ; une supplémentation est donc
particulièrement bénéfique pour les personnes qui prennent ces
médicaments.
J'en suis resté bouche bée en lisant les nombreuses propriétés bénéfiques du géranylgéraniol (GGOH) , un alcool isoprénoïde au nom difficile à prononcer, inhibé par les statines en raison du blocage de la voie du mévalonate.
Le
paradoxe, c'est que chez l'homme, il remplit le même rôle protecteur
que les statines, mais en plus efficace et sans les effets secondaires
indésirables.
L'aspect
le plus pervers est la recommandation de prendre du géranylgéraniol
comme complément alimentaire pour contrer les effets toxiques des
statines.
L'huile
de rocou, extraite des graines du rocou (Bixa orellana), est une source
naturelle riche en géranylgéraniol (GGOH), un isoprénoïde. https://www.iankewks.com/annatto-oil/
Principaux enseignements de l’étude «
Potentiel des composés de l’huile d’annatto purifiée de Bixa orellana
et de ses granules (Chronic®) contre la dyslipidémie et les maladies
inflammatoires : études in silico avec le géranylgéraniol et les
tocotriénols » (2022), par Batista et al. :3
Parmi
les composés importants présents dans le rocou, on trouve le
géranylgéraniol et les tocotriénols. Ces composés ont des effets
bénéfiques contre l'hyperlipidémie et les maladies chroniques caractérisées par un stress oxydatif et une inflammation, mais leur mécanisme d'action exact fait encore l'objet de recherches.
Cette
étude visait à évaluer les mécanismes d'action potentiels qui
pourraient expliquer l'activité de ces molécules. Pour ce faire, des
approches in silico telles que la topologie des ligands (serveurs PASS
et SEA) et l'amarrage moléculaire avec le logiciel GOLD ont été
utilisées.
De
plus, nous avons examiné certains paramètres pharmacocinétiques et
toxicologiques à l'aide des serveurs PreADMET, SwissADME et ProTox-II.
Les résultats corroborent les activités antidyslipidémiques et anti-inflammatoires du géranylgéraniol et des tocotriénols.
Antinéoplasique = anticancéreux. Du moins, c'était le cas jusqu'à ce que vous avaliez ces pilules sur les conseils de votre médecin :
Le géranylgéraniol avait des valeurs de probabilité d'activité (Pa) élevées (>0,7) pour les activités suivantes : protection des muqueuses (0,953) , régulation du métabolisme des lipides (0,885) , inhibiteur de l'expression du TNF (0,840) , antiulcéreux (0,770) et antinéoplasique (0,743) .
L'ironie :
Il est toutefois à noter que l’activité hypolipidémique Pa était de 0,686 et l’activité antihypercholestérolémique Pa de 0,570, toutes deux supérieures à la probabilité d’inactivité (Pi) (0,015 pour les deux).
Il existe quelques variations entre les isomères, mais cette classe présente systématiquement une forte tendance à améliorer le profil lipidique sanguin. Il
est important de noter que dans le rocou, l'isomère majoritaire est le
δ, qui peut représenter jusqu'à 90 % de la composition isomérique selon
certains auteurs [ 21 ].
Il existe un mécanisme de rétroaction qui régule naturellement la GGOH et ses effets sur le profil lipidique sanguin :
Des
études suggèrent un rôle potentiel du géranylgéraniol dans
l'amélioration du profil lipidique sanguin. Par exemple, tout comme les
tocotriénols, il a été démontré que cette molécule diminue l'activité de
l'HMG-CoA réductase [ 25 , 26 ].
Compte
tenu du rôle de cette enzyme dans la biosynthèse du cholestérol, il
pourrait s'agir d'un mécanisme d'action du géranylgéraniol. Notre équipe
a montré que le traitement par géranylgéraniol améliorait les
paramètres lipidiques sanguins ; toutefois, la molécule n'a pas été
administrée seule, mais en association avec des tocotriénols [ 8 ].
En
définitive, la prédiction in silico, associée à son mécanisme d'action
connu, justifie de futures études portant sur cette molécule seule dans
le traitement de la dyslipidémie sanguine in vivo.
Contrairement
aux statines, le GGOH est beaucoup plus bénéfique grâce à son action
anti-inflammatoire prononcée, et il n'inhibe pas significativement
d'autres métabolites bénéfiques pour le cœur tels que la vitamine K2, la
coenzyme Q10 et les précurseurs des stéroïdes.
N.B.
Evolution a permis d'affiner les mécanismes, mais elle ne peut pas
contrôler votre alimentation ni votre mode de vie. C'est à vous d'en
décider !
L'inflammation est étroitement liée aux perturbations lipidiques et métaboliques [ 32 , 33 , 34 ].
D'après les résultats prédits par les tests PASS et SEA, le
géranylgéraniol et les tocotriénols pourraient également réduire
l'inflammation.
Conformément à nos résultats, il a été rapporté que le géranylgéraniol supprime l'expression de la kinase-1 associée au récepteur de l'interleukine-1 (IRAK1) et du facteur 6 associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAF6) , empêchant ainsi l'activation excessive de NF-κB dans la réponse inflammatoire induite par le LPS dans les cellules THP-1.
Les
études d'amarrage moléculaire ont montré que le géranylgéraniol pouvait
interagir avec toutes les cibles évaluées. Pour l'OSC, la SQLE et la
PLA₂ , ces
interactions étaient similaires à celles observées avec leurs
inhibiteurs cristallisés respectifs, corroborant les prédictions de
l'analyse d'enrichissement de séquences (SEA) et suggérant une activité
hypocholestérolémiante et anti-inflammatoire potentielle.
L'ensemble
des données d'amarrage moléculaire confirme la prédiction de l'activité
biologique. Les résultats corroborent le potentiel hypocholestérolémiant et anti-inflammatoire du géranylgéraniol et des tocotriénols, conformément aux données publiées.
Bien sûr, les sociétés pharmaceutiques connaissaient déjà les détails pertinents :
Bien que ces activités ne soient pas nouvelles pour
ces molécules, nos résultats suggèrent un nouveau mécanisme d'action
potentiel qui n'a pas été rapporté, tel que l'inhibition de la
lanostérol synthase, qui est différente de l'inhibition de l'HMG-CoA
réductase.
D'autres
études ont confirmé leur biodisponibilité pharmacocinétique, notamment
leur capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique. Ceci
contribue à protéger le système nerveux central de diverses pathologies.
Plus important encore, le GGOH est non toxique aux doses biologiquement actives, contrairement aux statines :
Toutes
les molécules ont été jugées non mutagènes chez les bactéries et non
hépatotoxiques, cardiotoxiques, immunotoxiques ou cytotoxiques. Les
doses létales médianes prédites étaient élevées, notamment pour le
géranylgéraniol. ProTox-II classe les molécules selon leur toxicité
prédite, de 1 à 6, les valeurs les plus élevées correspondant aux
composés les moins toxiques.
Le
GGOH présentait la toxicité prévue la plus élevée, mais à une dose
équivalente à 350 g chez un humain de 70 kg. Pour ingérer une telle
quantité, il faudrait avaler plus de 2 000 capsules en peu de temps.
La valeur la plus élevée a été obtenue pour le géranylgéraniol (5), tandis que les tocotriénols ont été classés à 4.
Je
suis davantage préoccupée par le type de graisses consommées que par le
cholestérol en lui-même, car les huiles végétales sont beaucoup plus
sujettes à l'oxydation et à l'inflammation.
Dans tous les cas, les bienfaits nutritionnels du GGOH ressortent clairement de cette étude et d'autres :
Ces
données in silico corroborent l'utilisation de ces molécules contre les
troubles lipidiques, les maladies coronariennes dues à l'accumulation
de cholestérol et plusieurs maladies chroniques dans lesquelles le
stress oxydatif et la cascade inflammatoire jouent un rôle.
Le géranylgéraniol et les tocotriénols sont les principales molécules extraites de Bixa orellana et de Chronic® . Les
résultats indiquent également un bon profil pharmacocinétique et un bon
profil de sécurité pour ces molécules, conformément aux données
expérimentales précédemment publiées.
2.2 Statines et diabète : Inhibition de la GGOH, le chaînon manquant
Bob avait 36 barres chocolatées. Il en a mangé 29. Qu'est ce qu'il a maintenant ? DU DIABÈTE
Les
statines sont largement utilisées pour prévenir les maladies
cardiovasculaires. Ces dernières sont étroitement liées au diabète de
type 2, ce dernier étant un facteur de risque majeur de maladies
cardiovasculaires. De plus, les maladies cardiovasculaires précèdent
souvent l'apparition du diabète de type 2. Ces deux maladies partagent
des antécédents génétiques et environnementaux communs.
Les
statines sont efficaces pour réduire les événements cardiovasculaires.
Cependant, elles présentent également des effets secondaires importants,
notamment un risque accru de diabète de type 2.
La
première étude rapportant une association entre le traitement par
statines et le risque de diabète de type 2 a été l'essai WOSCOPS (West
of Scotland Coronary Prevention Study) en 2001.
D'autres
études de prévention primaire et secondaire des maladies
cardiovasculaires, ainsi que des études populationnelles, ont confirmé
les résultats initiaux.
Extrait de : « Statines et risque de diabète de type 2 : mécanisme et implications cliniques » (2023)
Nos deux prochains articles recommandent également de prendre l'antidote en complément.
Au lieu de prendre du GGOH, pour tout ce qui est sacré, pourquoi ne pas éviter ces poisons dès le départ !
même avec du rouge à lèvres un cochon restera un cochon
Cela
dit, cela pourrait être utile même si vous ne prenez pas de statines,
car la production de GGOH diminue naturellement avec l'âge.
Remarque : À titre indicatif concernant la supplémentation, « la dose traduite pour une personne de 70 kg est d'environ 170 mg/j de GG » .4
Principaux enseignements de l’article «
La voie du mévalonate orchestre la signalisation de l’insuline via la
phosphorylation de l’AKT médiée par la géranylgéranylation de RAB14 pour
réguler le métabolisme hépatique du glucose » (2022, accès payant), par Wang et al. :5
Ils
ont mené des expériences en utilisant la lignée cellulaire d'hépatome
humain HepG2 et les lignées cellulaires d'hépatocytes normaux HL-7702,
et ils ont utilisé des souris âgées de 8 semaines pour les études in vivo .
En
résumé, les statines perturbent la capacité de votre foie à réguler
votre glycémie, ce qui entraîne une résistance à l'insuline et un
diabète.
Si
vous étiez déjà diabétique, ces facteurs rendraient le contrôle de
votre maladie plus difficile et des prescriptions plus agressives
pourraient être nécessaires.
Points forts
La voie du mévalonate ciblée par les statines module la sensibilité hépatique à l'insuline ;
La géranylgéranylation de RAB14 régule la phosphorylation d'AKT (Ser473) via la modulation de l'assemblage du complexe mTORC2 ;
La
supplémentation en GGOH pourrait constituer une stratégie thérapeutique
pour la résistance hépatique à l'insuline induite par les statines.
Bienvenue dans le cercle infernal des interactions médicamenteuses sur ordonnance :
L’utilisation
de statines s’accompagne d’un risque accru d’apparition de diabète de
type 2 ; cependant, les mécanismes sous-jacents ne sont pas encore
pleinement compris et les stratégies de prévention efficaces font
toujours défaut.
Nous constatons ici que l'inhibition pharmacologique et génétique de la GGTase II imite la perturbation de la signalisation de l'insuline hépatique et du métabolisme du glucose in vitro par la simvastatine .
L’inhibition
de l’expression de RABGGTA, sous-unité spécifique de la GGTase II
hépatique, par le vecteur AAV8, induit des troubles systémiques du
métabolisme du glucose in vivo. Grâce à un criblage à petite échelle par
siRNA, nous avons identifié RAB14 comme un régulateur de la
signalisation de l’insuline et du métabolisme du glucose hépatiques.
La déficience de géranylgéranylation de RAB14 inhibe la phosphorylation d'AKT (Ser473) et perturbe la signalisation de l'insuline hépatique et le métabolisme du glucose, possiblement en empêchant l'assemblage du complexe mTORC2.
Enfin, la supplémentation en géranylgéranyl pyrophosphate (GGPP) suffit
à prévenir la perturbation in vitro de la signalisation de l'insuline
hépatique et du métabolisme du glucose causée par la simvastatine.
Le géranylgéraniol (GGOH) , précurseur du GGPP, est capable d'améliorer les troubles du métabolisme systémique du glucose induits par la simvastatine in vivo.
En
conclusion, nos données indiquent que la voie du mévalonate ciblée par
les statines régule la signalisation de l'insuline hépatique et le
métabolisme du glucose via la géranylgéranylation de RAB14.
La supplémentation en GGPP/GGOH pourrait constituer une stratégie efficace pour prévenir les effets diabétiques des statines.
La phosphorylation de FOXO1 (Ser256) régule les gènes liés à la croissance et à la survie cellulaires.
La phosphorylation de GSK3β est liée à l'agrégation de la protéine tau en filaments semblables à ceux observés dans la maladie d'Alzheimer.6
De manière constante, la simvastatine a
manifestement inhibé la phosphorylation de FOXO1 (Ser256) et la
phosphorylation de GSK3β dans des conditions normales et stimulées par
l'insuline dans les cellules HepG2 et HL-7702 ( Fig. 1 A).
La gluconéogenèse est
le processus métabolique par lequel le glucose est synthétisé à partir
de précurseurs non glucidiques, et constitue un élément clé de la voie
qui maintient la glycémie :
De plus, la simvastatine a
également régulé à la hausse l'expression des gènes liés à la
gluconéogenèse, notamment la G6pase et la Pepck dans des conditions
normales, et a inversé la régulation négative de ces deux gènes stimulée
par l'insuline ( Fig. 1 B).
Les statines entraînent une élévation du taux de glucose sanguin :
De
manière constante, la production hépatique de glucose à partir de la
gluconéogenèse dans les cellules HepG2 et HL-7702 a également augmenté
dans des conditions normales et stimulées par l'insuline ( Fig. 1 C).
Lorsque la glycémie augmente, les principales réserves de l'organisme d'une forme de glucose, le glycogène , diminuent :
À l’inverse, la simvastatine a
diminué la teneur en glycogène dans des conditions normales et a
inversé la synthèse de glycogène stimulée par l’insuline dans les
cellules HepG2 et HL-7702 ( Fig. 1 D).
En
outre, en tant que première étape de la synthèse du glycogène
hépatique, l'absorption postprandiale de glucose stimulée par l'insuline
dans les hépatocytes est également d'une grande importance pour
maintenir l'homéostasie du glucose sanguin [ 27 ].
Les statines entravent l'absorption du glucose par le foie :
Nos résultats ont montré que la simvastatine empêchait l'absorption de glucose stimulée par l'insuline dans les cellules HepG2 et HL-7702 ( Fig. 1 E).
Séquence extraite de : « Fig.
1 La simvastatine supprime la signalisation hépatique de l'insuline et
perturbe le métabolisme hépatique du glucose dans les cellules HepG2 et
HL-7702. (A) Les cellules HepG2 et HL-7702 ont été prétraitées avec 10
μM de simvastatine pendant 24 h, puis incubées avec ou sans 100 nM
d'insuline pendant 30 min. Les protéines totales ont été extraites et
l'expression des protéines indiquées a été analysée par western blot,
avec la GAPDH comme témoin de charge ( n
= 3). (B) Les cellules HepG2 et HL-7702 ont été traitées à la
simvastatine et à l'insuline comme décrit ci-dessus, puis les ARN totaux
ont été extraits et l'expression des ARNm des gènes indiqués a été
analysée par RT-qPCR (n = 3). (C) Production de glucose par les cellules
HepG2 et HL-7702 traitées avec 10 μM de simvastatine pendant 24 h en
présence et en absence d'insuline. Conditions normales et de stimulation
à l'insuline ( n
= 6). (D) Les cellules HepG2 et HL-7702 ont été prétraitées avec 10 μM
de simvastatine pendant 24 h, puis incubées avec ou sans 100 nM
d'insuline pendant 1 h. La teneur en glycogène intracellulaire a été
mesurée à l'aide d'un kit de dosage du glycogène ( n
= 4). (E) Les cellules HepG2 et HL-7702 ont été prétraitées avec 10 μM
de simvastatine pendant 24 h, puis exposées à du 2-NBDG (300 mM)
contenant 100 nM d'insuline pendant 30 min. L'absorption de 2-NBDG a été
mesurée par cytométrie en flux (n = 3). La quantité de protéines a été
quantifiée à l'aide du logiciel ImageJ. Les données représentent la
moyenne ± l'erreur standard à la moyenne (SEM). L'analyse statistique a
été réalisée à l'aide d'un test t de Student . * P < 0,05 ; ** P < 0,01 ; *** P < 0,001 ; **** P < 0,0001.” https://www.metabolismjournal.com/article/S0026-0495(21)00420-0/fulltext
Le
diabète survient lorsque l'organisme devient résistant à l'insuline en
raison d'une élévation prolongée du taux de glucose dans le sang.
Selon StatPearl, les statines peuvent précéder le diabète de type 2 de 10 à 15 ans.
Pour les grands groupes pharmaceutiques, vous n'êtes rien d'autre qu'une machine à cash ambulante.
Faites moi changer d' avis.
L'insulinorésistance,
définie comme une réponse biologique altérée à la stimulation par
l'insuline des tissus cibles, touche principalement le foie, les muscles
et le tissu adipeux. Elle perturbe l'élimination du glucose, entraînant
une augmentation compensatoire de la production d'insuline par les
cellules bêta et une hyperinsulinémie.
Les
conséquences métaboliques de la résistance à l'insuline peuvent
entraîner une hyperglycémie, une hypertension, une dyslipidémie, une
hyperuricémie, une élévation des marqueurs inflammatoires, un
dysfonctionnement endothélial et un état prothrombotique.
La principale conséquence de l'insulinorésistance est le diabète de type 2 (DT2) .
On estime que l'insulinorésistance précède l'apparition du DT2 de 10 à
15 ans. La modification du mode de vie doit être au cœur du traitement
de l'insulinorésistance.
Extrait de : « Résistance à l’insuline - StatPearls - NCBI Bookshelf » (2023)
Prises
ensemble, ces données indiquent que la supplémentation en GGPP est
capable de prévenir l'altération, induite par la simvastatine, de la
signalisation de l'insuline et du métabolisme du glucose dans les
hépatocytes.
En
conclusion, notre étude montre que la voie du mévalonate régule la
sensibilité hépatique à l'insuline et le métabolisme du glucose via la
phosphorylation d'AKT (Ser473) par la géranylgéranylation de RAB14. La
supplémentation en GGPP/GGOH représente une stratégie potentielle pour
prévenir l'insulinorésistance systémique induite par les statines en
restaurant la sensibilité hépatique à l'insuline.
2.3 GGOH, mitochondries et pathologies cardiaques
Il s'agit d'une étude in vivo réalisée
sur un modèle de rat ; l'article est divisé en deux parties. Cette
structure a peut-être été choisie pour faciliter sa publication.
«
La supplémentation en géranylgéraniol atténue l’atrophie du muscle
soléaire via des changements dans la qualité mitochondriale chez les
rats diabétiques » (2022) par Jiwan et al.7, je
La
première partie explique comment l'hyperglycémie, conséquence du
diabète de type 2, entraîne un dysfonctionnement mitochondrial. Les
chercheurs ont constaté que l'administration de suppléments de GGOH à
des rats diabétiques contribuait à atténuer ces effets.
Une
fois de plus, nous constatons un cercle vicieux de la maladie, le
dysfonctionnement mitochondrial favorisant lui-même le diabète de type
2 :
Le diabète de type 2 (DT2) est caractérisé par une hyperglycémie et une résistance à l'insuline ( 1 ) et son incidence est d'environ 8,8 % (415 millions de personnes) dans le monde.
L’hyperglycémie peut augmenter les espèces réactives de l’oxygène (ROS) et
réduire la biogenèse mitochondriale, ce qui entraîne une inflammation,
des lésions tissulaires et un dysfonctionnement mitochondrial ( 2 ).
De
plus, le dysfonctionnement mitochondrial réduit la β-oxydation et la
production d'ATP et peut également augmenter davantage les ROS,
conduisant à une résistance à l'insuline et au diabète ( 2 ).
Le dysfonctionnement mitochondrial et l'hyperglycémie jouent un rôle majeur dans ce cercle vicieux qui
provoque l'inflammation, la résistance à l'insuline et le diabète. Par
conséquent, pour prévenir le dysfonctionnement mitochondrial observé
dans le diabète de type 2, la qualité des mitochondries doit être bien
régulée et maintenue par la fusion, la fission et la mitophagie
mitochondriales ( 3 ).
En
poursuivant notre lecture, nous trouvons une référence au mot tabou en «
S », et à la manière dont il contribue également au dysfonctionnement
mitochondrial :
La plupart des patients atteints de DT2 se voient prescrire des statines en fonction de leur âge et de leurs facteurs de risque ( 21 ), et il a été démontré que les statines réduisent la synthèse de l'ubiquinone (CoQ10) et du géranylgéraniol (GGOH) ( 22 ).
Comparativement aux individus sains, les personnes atteintes de diabète de type 2 présentaient des taux de CoQ10 plus faibles ( 23-25 ) , ce
qui pourrait à terme entraîner un dysfonctionnement mitochondrial. Il a
été démontré qu'une supplémentation en GGOH associée à la prise de
statines prévenait la toxicité de ces dernières en favorisant la synthèse de CoQ10 dans les cellules monocytaires ( 26 ).
Ces résultats suggèrent que le GGOH pourrait atténuer le dysfonctionnement mitochondrial induit par les statines.
De
plus, il a été démontré que la supplémentation en GGOH chez les rats
Wistar exerce des effets anti-inflammatoires en inhibant le facteur nucléaire-κB (NF-κB) , ce qui a entraîné une réduction des cytokines inflammatoires ( IL-6 , IL-1β et TNF-α ) dans le plasma et le foie ( 27 ).
De
même, lors de l'incubation de cellules neuronales avec du GGOH, on a
observé une réduction des marqueurs inflammatoires et une préservation
de l'intégrité des mitochondries ( 28 ).
Notamment,
la supplémentation en GGOH dans un modèle de rat dénervé a empêché la
réduction de la surface de section transversale du gastrocnémien (CSA) (
29 ).
Ces
résultats suggèrent que le GGOH pourrait constituer un complément
alimentaire viable pour un modèle diabétique, car il atténue
l'inflammation, préserve la santé et la forme des mitochondries et
protège contre la réduction de la taille des muscles.
En
recoupant les résultats de l'étude précédente, il convient de rappeler
que le cœur a des besoins métaboliques importants et nécessite un apport
conséquent de mitochondries saines. La conclusion logique est que les
statines pourraient contribuer à diverses pathologies cardiaques.
Principaux enseignements de l’article « Remodelage du réseau mitochondrial du cœur diabétique : implications pour le dysfonctionnement cardiaque lié à l’ischémie » (2024) de Rudokas et al . :8
Les
mitochondries jouent un rôle central dans le métabolisme énergétique
cellulaire, et leur dysfonctionnement est de plus en plus reconnu comme
un facteur critique dans la pathogenèse de la physiopathologie cardiaque
liée au diabète, notamment la vulnérabilité aux événements ischémiques
qui aboutissent d'une part à un infarctus du myocarde et d'autre part à des arythmies ventriculaires .
Dans le diabète, l'hyperglycémie et l'altération des substrats métaboliques entraînent une production excessive d' espèces réactives de l'oxygène (ROS) par
les mitochondries, déclenchant une cascade de stress oxydatif qui
endommage l'ADN, les protéines et les lipides mitochondriaux.
Cette
lésion mitochondriale compromet l'efficacité de la phosphorylation
oxydative, entraînant une diminution de la production d'ATP. Le déficit
énergétique et les dommages oxydatifs qui en résultent contribuent à des
anomalies fonctionnelles des cellules cardiaques, exposant le cœur à un
risque accru de dysfonctionnement électromécanique et de mort
cellulaire irréversible en réponse à des lésions ischémiques.
Les
facteurs non ischémiques comprennent la cardiomyopathie diabétique, une
affection caractérisée par des modifications structurelles et
fonctionnelles du muscle cardiaque indépendantes d' une maladie coronarienne préexistante.
Ces
modifications aboutissent à une hypertrophie ventriculaire gauche, une
fibrose myocardique et une altération de la relaxation myocardique,
principalement dues à une triade d'hyperglycémie, de résistance à
l'insuline et de dyslipidémie.
D'autre
part, les facteurs ischémiques, sur lesquels se concentre cet article
de synthèse, impliquent une prévalence et une gravité accrues des
événements d'ischémie-reperfusion (I/R) aigus ,
conduisant à un infarctus du myocarde, à une insuffisance cardiaque
ischémique et à une mort subite cardiaque due à des arythmies
ventriculaires.
ΔΨm : Prononcé « delta psi » , potentiel de membrane mitochondrial.
La dépolarisation entraîne un dysfonctionnement mitochondrial, la mort
cellulaire ou un dysfonctionnement électrique (par exemple, des
pathologies du rythme cardiaque : fibrillation auriculaire ou arythmies
après un épisode ischémique).
C'est assez glaçant à lire :
Une
fois qu'un seuil de ROS est dépassé sur une masse critique de la
population mitochondriale au sein du cardiomyocyte, un comportement
émergent du réseau sous la forme d'oscillations métaboliques
synchronisées médiées par l'IMAC ou d'un effondrement mitochondrial
global médié par le mPTP peut survenir (Fig. 1 ) [ 17 ].
Les premiers impliquent des oscillations ΔΨ mà l'échelle de la cellule qui ont
un impact significatif sur la fonction des cardiomyocytes et
conduisent à une inexcitabilité au niveau cellulaire par l'activation
cyclique des canaux potassiques sensibles à l'ATP [ 17 , 18 , 19 ].
Au niveau de l'organe, l'hétérogénéité de l'inexcitabilité induite par ΔΨ mfavorise une forme de défaillance de conduction via un mécanisme appelé puits métabolique (Fig. 2 ) [ 17 ].
La stabilisation du ΔΨ mà l'aide d'interventions pharmacologiques ciblant la protéine translocatrice mitochondriale (TSPO) pour inhiber l'IMAC peut conduire à la stabilisation du potentiel d'action (PA) et à la prévention des arythmies post-ischémiques [ 17 ].
En
revanche, il a été démontré que des lésions induites par des ROS plus
prolongées activent le mPTP, aboutissant à des dommages cellulaires
irréversibles et à la mort, conduisant à une nécrose cellulaire et à un
infarctus du myocarde, qui est un substrat connu pour les arythmies
ventriculaires malignes et la mort cardiaque soudaine (Fig. 1 ) [ 20 , 21 ].
Une fois encore, les cœurs qui présentaient une diminution rapide du ΔΨmétaient associés à de faibles seuils pour les arythmies soutenues [ 23 ].
D'après : « Fig.
1 Schéma illustrant les caractéristiques fonctionnelles et physiques de
la dynamique du réseau mitochondrial. Les processus de biogenèse, de
fusion, de fission et de mitophagie déterminent la morphologie, la
densité et l'ultrastructure du réseau mitochondrial au sein du
cardiomyocyte, ce qui influence le couplage/la synchronisation
fonctionnelle des mitochondries individuelles. Une augmentation de la
production mitochondriale peut entraîner une amplification rapide des
ROS (espèces réactives de l'oxygène) à travers le réseau mitochondrial
via l'activation de canaux mitochondriaux sensibles aux ROS. Un schéma
d'activation hiérarchique de ces canaux provoque une activation précoce
de TSPO/IMAC, induisant des oscillations réversibles du potentiel de
membrane mitochondrial. Ces oscillations entraînent une instabilité
électrophysiologique via l'activation cyclique des canaux K+
ATP-dépendants sarcolemmaux. Ceci favorise les anomalies de conduction
et les arythmies. Par ailleurs, des niveaux élevés de stress oxydatif
peuvent activer le mPTP (pôle de perméabilité mitochondriale) et
provoquer une dépolarisation mitochondriale irréversible, conduisant à
la nécrose cellulaire. » L’infarctus du myocarde, un facteur de risque
majeur d’arythmies malignes et de mort subite cardiaque » https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-024-02357-1/figures/1
D'après : «
Fig. 2. Schéma illustrant le processus multi-échelle par lequel des
mitochondries individuelles peuvent induire des arythmies au niveau d'un
organe. Le diabète entraîne une augmentation de la production d'espèces
réactives de l'oxygène (ROS) et une altération de leur élimination. Les
niveaux de ROS sont amplifiés par un processus autocatalytique
d'amplification, la libération de ROS induite par les ROS aboutissant à
des oscillations métaboliques et à un découplage mitochondrial rapide.
Ceci provoque l'activation des canaux potassiques sensibles à l'ATP,
entraînant une inexcitabilité membranaire au niveau cellulaire et un
phénomène appelé puits métabolique, qui conduit à un bloc de conduction
au niveau tissulaire. La formation hétérogène de ces puits métaboliques
entraîne une arythmie ventriculaire. » https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-024-02357-1/figures/2
Notre
prochaine étude connexe date de près de dix ans. Il est impossible pour
la communauté scientifique de prétendre l'ignorer. Les chercheurs ont
traité des lignées cellulaires neuronales avec des statines afin
d'étudier les taux d'apoptose (mort cellulaire programmée). Ceci
renforce l'hypothèse selon laquelle les statines favorisent la
progression de nombreuses maladies neurologiques.
Principaux enseignements de l’article « Géranylgéraniol et troubles neurologiques : implication de l’apoptose et de la morphologie mitochondriale » (2016) de Marcuzzi et al. :9
La
dérégulation de la voie du cholestérol est une anomalie observée dans
les maladies humaines, dont beaucoup ont en commun une atteinte
neurologique et une pathogénie inconnue.
Dans cette étude, nous avons utilisé la déficience en mévalonate kinase (MKD) comme modèle de maladie afin d'étudier le lien entre la dérégulation de la voie du mévalonate et la neurodégénérescence qui en résulte .
Le blocage de la voie du mévalonate dans une lignée cellulaire neuronale (Daoy) ,
à l'aide de statines ou de mévalonate, a induit une augmentation de
l'expression du gène de l'inflammasome (NLRP3) et une mort cellulaire
programmée liée à un dysfonctionnement mitochondrial.
La
morphologie des mitochondries s'est modifiée, montrant clairement les
dommages induits par le stress oxydatif et la diminution du potentiel
membranaire associée aux altérations de la fonction mitochondriale.
La co-administration de géranylgéraniol (GGOH) a réduit le marqueur inflammatoire et les dommages aux mitochondries, préservant leur forme et leurs composants.
Nos
données nous permettent de spéculer sur le mécanisme par lequel les
isoprénoïdes sont capables de sauver le marqueur inflammatoire dans les
cellules neuronales, indépendamment du blocage de la voie du mévalonate,
et sur le fait que la mort cellulaire est liée aux mitochondries.
Extrait de : « Figure
1. Représentation schématique de la voie du mévalonate. Les flèches
pleines représentent une réaction enzymatique unique, tandis que les
flèches en pointillés indiquent des étapes réactionnelles multiples. » https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4813225/
Outre leur effet hypolipémiant, des données récentes ont montré que les statines jouent un rôle neurotoxique dans les cellules en inhibant la prolifération et en induisant la mort cellulaire programmée.
Dans la première partie, nous avons appris que les statines lipophiles et hydrophiles pouvaient traverser la barrière hémato-encéphalique et
induire des pathologies similaires. Les auteurs ont tout à fait raison
de souligner les différences. Il s'agit de recherches que les autorités
réglementaires auraient dû exiger, mais je n'ai pas encore consulté les
articles ; il n'est pas certain que ces recherches aient été menées.
Les différences structurelles des différentes statines (atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine) entraînent
des réponses pharmacocinétiques différentes, et cela est
particulièrement évident dans les maladies du système nerveux.
Il
est donc essentiel de souligner l’importance d’identifier les
différences mécanistiques précises entre les statines afin de prendre la
meilleure décision thérapeutique, même si certains mécanismes
moléculaires induits par les statines n’ont pas encore été entièrement
compris [ 9 ].
Notre
étude vise à comprendre les effets neurologiques du blocage de la voie
métabolique du cholestérol. Un modèle neuronal MKD in vitro constitue un
outil efficace pour étudier le mécanisme d'activation de l'inflammation
lié aux anomalies du transport du cholestérol.
Nous avons récemment démontré que le blocage de la voie du cholestérol sur une lignée cellulaire neuronale induit une mort cellulaire programmée dépendante de la caspase 3 et de la caspase 9 [ 13 , 14 , 15 ].
Un pourcentage de mort cellulaire plus faible est préférable (axe Y), et le GGOH contribue à contrer ces effets :
Extrait de : « Figure 2.
La lignée cellulaire Daoy a été incubée avec du mévalonate (10 mM)
et/ou de la simvastatine (10 µM) pendant 24 h, puis avec du GGOH (50 µM)
pendant 24 h supplémentaires. La mort cellulaire programmée est
exprimée en pourcentage de cellules Annexine V positives (%A+). Les
barres représentent la moyenne ± l’écart-type de cinq expériences
indépendantes. Les analyses statistiques ont été réalisées par ANOVA à
un facteur, suivie d’un test post-hoc de Bonferroni ; * p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001. » https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4813225/
Un dysfonctionnement mitochondrial entraîne la mort des cellules nerveuses et musculaires :
Le blocage biochimique de la voie du mévalonate obtenu avec le mévalonate ( Figure 6 E,M)
provoque une déformation évidente des mitochondries endommagées et
gonflées, et plusieurs crêtes sont perturbées et laissent de grands
espaces dans la zone interne.
Le
traitement par simvastatine conduit à une situation similaire de
mitochondries rétrécies montrant des crêtes condensées coalescées en
petits groupes laissant des espaces vides entre elles ( Figure 6 C,I).
D'après la
figure 6. (1) Micrographies électroniques représentatives de cellules
Daoy incubées pendant 48 h dans un milieu complet contenant de la
simvastatine (10 μM) et du mévalonate (10 mM), en présence ou en absence
de GGOH (50 μM) pendant 24 h. Chaque image est agrandie et montre la
présence de mitochondries normales ou endommagées (indiquées par des
pointes de flèche). Échelle : 1 μm ; (2) Microscopie confocale de
cellules Daoy après différents traitements et coloration au Mito-ID
(fluorescence rouge). De nombreux champs ont été examinés et plus de
95 % des cellules présentaient les profils des cellules représentatives
illustrées ici. Échelle : 20 μm. (A, G) : condition non traitée ; (B,
H) : traitement au GGOH ; (C, I) : traitement à la simvastatine ; (D,
L) : traitement à la simvastatine + GGOH ; (E, M) : traitement au
mévalonate. (F,N) : Traitement par mévalonate + GGOH. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4813225/
La
présence de GGOH associée au blocage a induit un changement
significatif de morphologie : le traitement au mévalonate + GGOH a en
effet produit une amélioration de la morphologie des mitochondries.
Elles présentaient une forme différente, fine et allongée, au lieu de la forme ovale régulière ( Figure 6 F,
N), et les crêtes étaient reconnaissables. Leur structure et leur
distribution étaient régulières, et la double membrane était mieux
définie.
Les
mêmes résultats sont observés lors du traitement des cellules par
Simvastatine + GGOH. Le traitement combiné de GGOH avec la Simvastatine
ou le Mévalonate permet de réduire les lésions mitochondriales, en
améliorant leur morphologie et leur composition ( Figure 6 D, L).
Il est ironique qu'un article publié sur le site web du gouvernement britannique, censé dissiper les « inexactitudes ou les mythes concernant les statines », reprenne les mythes selon lesquels elles seraient sûres, efficaces et « anti-inflammatoires » .
Et vous consultez ces sites pour obtenir des conseils ?
Des
recherches montrent que le blocage de la voie du mévalonate est, en
fait, pro-inflammatoire dans de multiples lignées cellulaires.10
L'évaluation de la production de cytokines (IL-6 et TNF-α) a été réalisée 48 h après les traitements à la simvastatine (10
μM) ou au mévalonate (10 mM), considérant que c'était le temps
expérimental nécessaire pour obtenir l'augmentation maximale des
marqueurs inflammatoires .
La simvastatine et le mévalonate ont induit une augmentation marquée des niveaux d'IL-6 (4072 ± 449 et 9094 ± 358 respectivement) par rapport à la condition non traitée (2136 ± 105).
La
réponse anti-inflammatoire au traitement GGOH (3192 ± 258) a été
étudiée dans des conditions de simvastatine et de mévalonate (2337 ± 157
et 3470 ± 213 respectivement) : l'isoprénoïde a induit dans les deux
conditions une diminution marquée de la production d'IL-6 ( Figure 7 ).
La simvastatine double les taux d'IL-6 par rapport au groupe témoin :
Extrait de : « Figure 7.
Production dérégulée d’IL-6 après traitement des cellules Daoy :
traitements à la simvastatine (10 µM) et au mévalonate (10 mM) en
présence ou en absence de GGOH (50 µM) pendant 24 h. Le géranylgéraniol a
été ajouté 24 h après les traitements à la simvastatine ou au
mévalonate. Les concentrations d’IL-6 (pg/mL) ont été obtenues à partir
d’expériences réalisées en triplicata. L’IL-6 a été significativement
modulée par les traitements aux isoprénoïdes. Test ANOVA à un facteur
suivi d’une correction de Bonferroni pour comparaisons multiples : * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001. » https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4813225/
Cela
ne correspond pas au discours pro-statines et établit un lien entre
l'intoxication aux statines et les maladies cardiovasculaires ainsi que
le diabète :
L'augmentation
de la production d'espèces réactives de l'oxygène dans les
mitochondries, l'accumulation de dommages à l'ADN mitochondrial et le
dysfonctionnement progressif de la chaîne respiratoire sont associés à
l'athérosclérose ou à la cardiomyopathie dans les études humaines et les
modèles animaux de stress oxydatif.
De
plus, les principaux précurseurs de l'athérosclérose —
l'hypercholestérolémie, l'hyperglycémie, l'hypertriglycéridémie et même
le processus de vieillissement — induisent tous un dysfonctionnement
mitochondrial.
La surproduction chronique d'espèces réactives de l'oxygène mitochondriales entraîne la destruction des cellules bêta du pancréas ,
une oxydation accrue des lipoprotéines de basse densité et un
dysfonctionnement des cellules endothéliales, autant de facteurs qui
favorisent l'athérosclérose.
Un autre mécanisme par lequel une altération de l'intégrité mitochondriale prédispose aux manifestations cliniques des maladies vasculaires est
lié à la croissance des cellules vasculaires. La fonction
mitochondriale est essentielle à la croissance et au fonctionnement
normaux de ces cellules.
Un dysfonctionnement mitochondrial peut entraîner l'apoptose, favorisant la rupture de la plaque. Des
épisodes infracliniques de rupture de plaque accélèrent la progression
des lésions athéroscléreuses hémodynamiquement significatives.
La
rupture d'une plaque limitant le flux sanguin peut entraîner un
infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral et des lésions
d'ischémie-reperfusion. La plupart des connaissances sur la production
et la modulation des espèces réactives de l'oxygène proviennent d'études
réalisées sur des cultures cellulaires et des modèles animaux.
… Parce que l’ADNmt humain est dépourvu d’histones protectrices et de nombreux mécanismes de réparation du génome nucléaire, 15–17
et qu’il est situé à proximité de la génération de ROS (membrane
interne mitochondriale), il est vulnérable aux dommages causés par les
ROS.
Les
mutations de l'ADNmt et/ou le dysfonctionnement mitochondrial sont
associés aux maladies cardiovasculaires. L'occlusion athéroscléreuse des
artères coronaires et la reperfusion subséquente sont associées à une
augmentation significative des lésions de l'ADNmt et à une augmentation
compensatoire concomitante de l'expression des gènes OXPHOS.<sup> 18,19 </sup>
En
effet, les cœurs de patients atteints de maladie coronarienne
présentaient 8 à 2 000 fois plus de délétions d’ADNmt que les cœurs de
sujets témoins du même âge.<sup> 19
</sup> Ces lésions de l’ADNmt entraînent une augmentation de la
production d’espèces réactives de l’oxygène et
l’athérogenèse.<sup> 20</sup>
Figure
3. Mécanismes athérogènes du dysfonctionnement mitochondrial. Divers
agents associés à la physiopathologie vasculaire induisent un
dysfonctionnement mitochondrial et augmentent la production d'espèces
réactives de l'oxygène (ROS). Ce dysfonctionnement mitochondrial
entraîne une diminution de la capacité aérobie, un facteur prédictif
important de mortalité. L'augmentation de la production de ROS
mitochondriales provoque un dysfonctionnement endothélial/une apoptose
et une prolifération/une apoptose des cellules musculaires lisses
vasculaires (CMLV), conduisant au développement de l'athérosclérose.
L'apoptose des CMLV et des macrophages, induite par une production
accrue de ROS, influence la progression des lésions athérosclérotiques
et peut entraîner la rupture de la plaque. La figure illustre également
l'interaction entre le dysfonctionnement mitochondrial et la production
de ROS. MCV : maladie cardiovasculaire.
Extrait de : « Dysfonctionnement mitochondrial dans l’athérosclérose » (2007)
Les
auteurs soulignent que la supplémentation en GGOH pourrait ne pas
contribuer à prévenir les lésions du SNC, car il s'agit d'un système
fermé (mécanisme) :
Ces données pourraient justifier l’administration d’isoprénoïdes exogènes (c.-à-d. GGOH) pour compenser le mécanisme défectueux.
Malheureusement, dans le système nerveux central, cela peut ne pas se produire, en raison du mécanisme fermé par lequel la biosynthèse et la consommation du cholestérol ont lieu in situ.
Il
est largement admis que, dans le système nerveux central, la majeure
partie du cholestérol est produite par les cellules gliales. À
l'inverse, les neurones sont responsables de la dégradation du
cholestérol [ 24 ].
Le blocage de la voie du mévalonate par la simvastatine ou
le mévalonate contribue à la fois à l'augmentation des marqueurs
inflammatoires et à l'activation de l'inflammosome NLRP3. De plus, ces
effets sont associés à des lésions mitochondriales, comme l'ont démontré
d'autres auteurs dans les troubles neurologiques , en raison d'un métabolisme du cholestérol altéré [ 27 , 28 , 29 , 30 ].
Ils
établissent également un lien entre le dérèglement des voies
métaboliques du cholestérol et les maladies cardiovasculaires ainsi que
les syndromes métaboliques. Votre médecin vous a-t-il informé de tout
cela ? Avez-vous donné votre consentement éclairé ?
De
plus, plusieurs troubles cardiovasculaires et syndromes métaboliques,
associés à une dérégulation de la voie du cholestérol, ont été liés à
des dommages mitochondriaux caractérisés par un équilibre anormal de la
production entre ROS et NO [ 33 , 34 , 35 ].
L'obtention de lignées cellulaires appropriées pose des problèmes éthiques :
Il
serait plus facile d'étudier ce mécanisme en travaillant avec des
lignées cellulaires neuronales provenant de patients atteints de MKD,
mais le principal problème auquel les chercheurs sont confrontés réside
dans la difficulté de collecter du matériel et des données biologiques.
En
effet, les seules informations qu'ils peuvent recueillir proviennent de
l'observation clinique de patients présentant des troubles
psychomoteurs ou d'analyses post-mortem. Pour des raisons éthiques, il
est impossible de concevoir des expériences visant à étudier directement
le tissu neuronal des patients, car ce type d'analyse nécessiterait
également des échantillons prélevés chez des sujets témoins sains du
même âge.
2.4 Statines, interleukine-1β et maladie d’Alzheimer
Les
articles précédents abordaient le lien entre la prise de statines et
les pathologies résultant de l'élévation des cytokines
pro-inflammatoires.
Dans le contexte de la maladie d'Alzheimer, cela est connu depuis plus de trente ans :
Nous avons étudié la concentration d' interleukine-1 bêta (IL-1 bêta ) dans différentes régions du système nerveux central (SNC) dans des échantillons post-mortem de patients atteints de MA ou de démence vasculaire (DV) et dans des sujets témoins appariés en âge (CS).
Les niveaux d'IL-1 bêta étaient significativement plus élevés dans la MA que dans la VD ou le CS dans le cortex frontal, le cortex pariétal, le cortex temporal, l'hypothalamus, le thalamus et l'hippocampe.
Les
augmentations les plus importantes des niveaux d'IL-1 bêta ont été
observées dans le cortex frontal (CS = 0,75 +/- 0,045 ; AD = 2,47 +/-
0,12, p < 0,001 ; VD = 1,52 +/- 0,078 pg/mg, p < 0,001) et
l'hippocampe (CS = 0,71 +/- 0,042 ; AD = 2,63 +/- 0,19, p < 0,001 ;
VD = 1,21 +/- 0,23 pg/mg, p < 0,01).
Aucun
changement significatif n'a été détecté dans le cortex occipital et le
cervelet, que ce soit dans la maladie d'Alzheimer ou la démence
vasculaire.
Ces
résultats démontrent clairement que les patients atteints de démence
présentent une augmentation généralisée de la production d'IL-1 bêta
dans le SNC, avec une réponse maximale dans les régions cérébrales où la
neuropathologie de la maladie d'Alzheimer est la plus marquée.
Cette
augmentation globale de la production de cytokines pourrait représenter
un événement précoce dans l'activation d'une cascade neuro-immune
conduisant à la mort cellulaire et à la neurodégénérescence dans
les régions cérébrales où une cause primaire (par exemple, génétique,
toxique, vasculaire) facilite l'induction de la microglie au repos pour
déclencher la fonction immunitaire cérébrale.
Extrait de : « Interleukine-1 bêta cérébrale dans la maladie d'Alzheimer et la démence vasculaire » (1994)
Un article de 2008 a passé en revue des recherches qui impliquent les neutrophiles (le
type de globules blancs phagocytaires le plus abondant) comme étant
peut-être les auteurs de lésions neuronales, en raison de niveaux élevés
d'IL-1β.
Il
convient de noter la boucle de rétroaction positive induite en aval de
la déplétion en isoprénoïdes provoquée par les statines. Dans le cadre
de la réponse inflammatoire, l'IL-1β joue un rôle dans le recrutement et
l'activation des neutrophiles, et ces derniers constituent également
une source importante de cytokines pro-inflammatoires, notamment l'IL-1β
et le TNF-α.
Les
neutrophiles sont apparus comme des acteurs potentiels des lésions
neuronales consécutives à des atteintes cérébrales aiguës, en aval de
l'élévation de l'IL-1β [ 40 , 41 , 43 , 53 ].
Rapidement recrutés après une lésion du SNC, présents au moment de la
mort neuronale, ils peuvent induire des lésions tissulaires par la
production de radicaux libres toxiques , d'enzymes protéolytiques et de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1β et le TNF-α [ 52 ].
In vitro , les co-cultures de neutrophiles de rat et de neurones hippocampiques primaires démontrent une neurotoxicité en l'absence d'agressions physiologiques ainsi qu'une exacerbation de l'excitotoxicité de l'acide kaïnique [ 88 ].
In vivo ,
la surexpression constitutive de la chimiokine KC dans le SNC entraîne
un recrutement massif de neutrophiles dans de multiples régions
cérébrales et une défaillance neurologique précoce [ 89 ].
La déplétion des neutrophiles ou la limitation de leur infiltration par
l'ablation du gène ICAM-1 atténue les lésions ischémiques
expérimentales [ 52 , 90 ].
Figure 1. Représentation schématique des rôles potentiels de l'IL-1 dans la MA.
Extrait de : « Le rôle de l’interleukine-1 dans la neuroinflammation et la maladie d’Alzheimer : une perspective en évolution » (2008)
L'IL-1β
peut également être bénéfique dans certains contextes, mais le profil
de risque des statines penche davantage vers la neurotoxicité que vers
la neuroprotection dans la maladie d'Alzheimer :
Extrait de : «
Fig. 1 : Fonctions physiologiques et signalisation des neutrophiles
dans l'inflammation du SNC. Dans le SNC, les neutrophiles jouent
principalement trois rôles. A. Les neutrophiles exercent un rôle
protecteur lors de la neuroinflammation : interactions antimicrobiennes
et immunitaires, et régénération nerveuse. B. Les neutrophiles exercent
un rôle neurotoxique lors de la neuroinflammation : altération de la
barrière hémato-encéphalique et œdème cérébral consécutif, symptômes de
la maladie d'Alzheimer, démyélinisation et allergie douloureuse. C. Les
neutrophiles sont impliqués dans la formation de trois types de NETose
ainsi que dans l'immunothrombose. » Interactions neutrophiles-astrocytes dans l'inflammation du système nerveux central
La régulation bidirectionnelle (dialogue croisé) entre les pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) et les astrocytes contribue à réguler la production de ROS neurotoxiques.
Les inhibiteurs de la NADPH oxydase , qui suppriment la production de ROS par les neutrophiles, sont étudiés comme traitement potentiel de la maladie de Parkinson :
Extrait de : «
Fig. 5 : Interactions entre les NET et les astrocytes. Les neutrophiles
régulent les astrocytes. Régulation bidirectionnelle des NET et des
astrocytes. Les astrocytes influencent principalement la production de
NET en activant les neutrophiles pour produire des ROS. Les NET peuvent
affecter le nombre d'astrocytes et l'AQP-4 à leur extrémité. » Interactions neutrophiles-astrocytes dans l'inflammation du système nerveux central
À
l'inverse de ce qui précède, si l'on examine la littérature concernant
les statines et les cytokines pro-inflammatoires, un constat revient
sans cesse : les statines réduisent l'inflammation cérébrale. Par
exemple :
Bien
que les statines soient des médicaments qui réduisent le cholestérol,
la lovastatine inhibe l'activation de NF-κB et l'expression de molécules pro-inflammatoires dans les cellules cérébrales via la modulation de la voie du mévalonate , incitant ainsi à étudier l'efficacité des statines en tant que médicament anti-inflammatoire et neuroprotecteur ( Pahan et al., 1997 ).
Par conséquent, en plus de réduire le cholestérol, les statines sont actuellement connues pour contrôler l'inflammation ,
atténuer la prolifération et la migration cellulaires, favoriser la
vasodilatation, moduler l'immunité adaptative et supprimer le stress
oxydatif via la modulation de la voie du mévalonate ( Pahan, 2006 ; Roy et Pahan, 2011 ).
Nous montrons ici que les statines exercent également un effet neurotrophique .
Différentes statines augmentent l'expression du BDNF et du NT-3 dans
les neurones, la microglie et les astrocytes. Bien que la plupart des
fonctions biologiques des statines dépendent de leur capacité à inhiber
la voie du mévalonate-cholestérol, les statines stimulent l'expression
des neurotrophines indépendamment de cette voie.
Il
est intéressant de noter que nous avons découvert que les statines
interagissent directement avec deux résidus critiques, Leu331 et Tyr334,
situés dans le domaine de liaison du ligand de PPARα pour réguler la transcription de CREB, conduisant à l'expression de molécules neurotrophiques.
Extrait de : « Les
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase se lient au PPARα pour réguler à la
hausse l'expression des neurotrophines dans le cerveau et améliorer la
mémoire chez la souris » (2016)
Ou, comme évoqué dans la première partie , un taux normal de cholestérol sérique ne renseigne pas sur les déséquilibres du cholestérol cérébral spécifiques aux tissus.
"Anti-inflammatoire"
est une simplification excessive. Elles sont trop nuancées et
spécifiques à chaque tissu pour être détectées par de simples analyses
de laboratoire.
Dans
cet article de recherche, même si l'effet généralisé est considéré
comme anti-inflammatoire, la perturbation de la voie du mévalonate est
localement pro-inflammatoire, en raison de la sécrétion d'IL-1β et
d'IL-18 par les monocytes.
J'ai
évoqué précédemment les neutrophiles et la même voie de signalisation.
Ces deux types de globules blancs sont des phagocytes qui combattent les
infections.
La
diminution de la prénylation induite par les statines est généralement
associée à une réduction de l'inflammation, notamment à une baisse des
taux circulants d' interleukine-6 (IL-6) et de facteur de nécrose tumorale α ( 4 ). ).
Les statines augmentent paradoxalement les taux d'IL-1β et d'IL-18.
, et une réduction de la géranylgéranylation suffit à accroître ces
taux dans les monocytes (5). On sait également que les statines
augmentent l'activité de la caspase-1 dans les cellules immunitaires
(6).
Par conséquent, les
statines activent l'inflammasome caspase-1 et les réponses IL-1β/IL-18
malgré les actions anti-inflammatoires généralisées de cette classe de
médicaments. .
Nous
avons précédemment caractérisé comment un inflammasome contribue à
l'équilibre de ces effets immunitaires et du contrôle endocrinien du
métabolisme. Nous avons constaté que le récepteur NLRP3 (protéine 3 contenant un domaine pyrine et impliquée dans l'oligomérisation de liaison aux nucléotides [NOD]) contribue à l'insulinorésistance induite par les statines dans le tissu adipeux ( 7 ). ).
On
ignorait quels métabolites de la voie du mévalonate favorisaient
l'insulinorésistance induite par les statines. L'inhibition de la voie
de biosynthèse du cholestérol par les statines peut influencer
l'immunité en modifiant des intermédiaires tels que le 25-hydroxycholestérol (25-HC) , qui a été directement lié à l'activation de l'inflammasome NLRP3 dans les macrophages ( 8 ).
Les
statines peuvent en fait empêcher l’assemblage de l’inflammasome et
atténuer la sécrétion d’IL-1β médiée par la caspase-1 en épuisant de
manière aiguë le cholestérol résident du réticulum endoplasmique dans
les macrophages ( 9 ).
Les statines peuvent également atténuer l'activation de NLRP3 et la libération d'IL-1β lorsque les monocytes amorcés par le lipopolysaccharide (LPS) sont activés par des cristaux de cholestérol, mais les mêmes données montrent que les statines seules augmentent la sécrétion de caspase-1 active et d'IL-1β (10).
Extrait de : « Les
statines favorisent la résistance à l’insuline des adipocytes
dépendante de l’interleukine-1β par une prénylation plus faible, et non
par le cholestérol » (2019)
En
d'autres termes, les statines peuvent toujours endommager les neurones
et favoriser la progression de la démence, malgré les articles de
recherche les décrivant comme « anti-inflammatoires » ou « neurotrophiques » (molécules qui favorisent la croissance, la survie et la fonction des neurones).
L'un
des points abordés dans l'article, qui corrobore le discours dominant,
est que les statines pourraient entraîner une déplétion aiguë du
cholestérol résident du réticulum endoplasmique (RE) dans
les macrophages. Ceci induit une réduction de la mobilité latérale des
protéines via une altération du mécanisme de transport RE-Golgi. La réponse aux protéines mal repliées (UPR) qui en résulte pourrait alors conduire à l'apoptose du macrophage.
Autrement
dit, les statines peuvent avoir un effet anti-inflammatoire au niveau
cellulaire, mais seulement en détruisant le système immunitaire.
Génial.
Je
ne suis pas sûr que ce soit un bon compromis, surtout compte tenu du
risque pour les personnes âgées de contracter des infections mortelles
ou de voir leur cancer se développer plus rapidement.
Il
y a une autre ironie ici : le stress du réticulum endoplasmique induit
par les statines favorise la neurotoxicité du peptide β-amyloïde, ce qui
contribue à la progression de la maladie d'Alzheimer…
Le glutathion mitochondrial protecteur (mGSH) s'épuise en conséquence du stress du réticulum endoplasmique (RE) .
La synthèse du cholestérol pourrait constituer une réponse
homéostatique visant à atténuer cet épuisement induit par les statines.
Par ailleurs, des inhibiteurs du stress mitochondrial sont actuellement
étudiés comme agents thérapeutiques potentiels.
On ne pourrait pas inventer ça :
Nous montrons ici que le stress du réticulum endoplasmique (RE) déclenché par Aβ favorise la synthèse du cholestérol et l'afflux de cholestérol mitochondrial, entraînant une déplétion du glutathion mitochondrial (mGSH) chez les souris âgées porteuses de la protéine précurseur de l'amyloïde/préséniline-1 (APP/PS1).
L'accumulation
de cholestérol mitochondrial était associée à une expression accrue des
protéines membranaires du RE associées aux mitochondries, qui
favorisent la translocation du cholestérol du RE vers les mitochondries
ainsi que des transporteurs de cholestérol spécifiques, en particulier
la protéine régulatrice aiguë stéroïdogène.
Le
traitement in vivo avec l'inhibiteur du stress du RE, l'acide
4-phénylbutyrique, a empêché la surcharge en cholestérol mitochondrial
et l'épuisement du mGSH, protégeant ainsi les souris APP/PS1 contre la
neurotoxicité induite par Aβ.
Une
protection similaire a été observée avec l'administration d'ester
éthylique de GSH, qui reconstitue le mGSH sans affecter la réponse aux
protéines mal repliées, positionnant ainsi l'épuisement du mGSH en aval
du stress du RE.
Globalement,
ces résultats indiquent que le stress du réticulum endoplasmique induit
par Aβ et l'augmentation du trafic du cholestérol mitochondrial
contribuent à la progression pathologique observée chez les souris
APP/PS1 âgées, et que les inhibiteurs du stress du réticulum
endoplasmique pourraient être étudiés comme agents thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer.
Extrait de : « Le
stress du réticulum endoplasmique induit la neurotoxicité du peptide
β-amyloïde via le transport du cholestérol mitochondrial » (2014)
2.5 Statines, immunosuppression et voies de cancérogenèse à long terme
Ça empire.
Bien pire, en fait.
Les
statines n'affectent pas seulement les macrophages, mais aussi les
lymphocytes T. Avec le temps, leur profil immunitaire évolue de Th1 à
Th2. Un système immunitaire à prédominance Th2 favorise le développement
du cancer.
Le rôle crucial de l'immunité à dominance Th1 dans l'immunologie tumorale
Résumé
Afin
d'étudier le rôle précis des cellules Th1 et Th2 spécifiques d'un
antigène dans l'immunité antitumorale, nous avons développé un nouveau
modèle d'immunothérapie adoptive tumorale utilisant des cellules Th1 et
Th2 spécifiques de l'OVA et une tumeur transfectée par le gène de l'OVA.
Ce modèle thérapeutique a démontré que les cellules Th1 et Th2
spécifiques d'un antigène présentaient toutes deux une forte activité
antitumorale in vivo, selon des mécanismes distincts.
Cependant,
une mémoire immunologique adaptée à la génération de lymphocytes T
cytotoxiques spécifiques de la tumeur n'a été induite que lorsque les
souris porteuses de tumeurs ont reçu une thérapie cellulaire Th1, mais
pas une thérapie cellulaire Th2.
Il
a donc été fortement suggéré que l'immunité à dominance Th1 est
cruciale pour l'induction de l'immunité cellulaire antitumorale in vivo.
Nous avons également proposé que plusieurs protocoles
d'immunomodulation utilisant l'interleukine (IL)-12, le gène de l'IL-12,
le ligand des cellules NK, l'α-galactosylcéramide, ou des cellules
dendritiques conditionnées par les cytokines Th1 pourraient constituer
des stratégies utiles pour l'induction de l'immunité à dominance Th1,
essentielle au développement d'immunothérapies spécifiques des tumeurs.
CTL : Lymphocytes T cytotoxiques.
…Nos
résultats sont cohérents avec la découverte selon laquelle les souris
guéries d’une tumeur grâce à une thérapie génique IL-4 rejettent les
tumeurs par des mécanismes inflammatoires et n’acquièrent pas de mémoire
immunologique [23].
Nous
avons également démontré que les lymphocytes T cytotoxiques (CTL)
producteurs d'IFN-γ sont induits chez les souris guéries par une
thérapie cellulaire Th1, mais pas chez celles ayant reçu une thérapie
cellulaire Th2. Ces résultats suggèrent que l'axe Th1/Tc1 est important
pour l'induction de l'immunité cellulaire chez les souris porteuses de
tumeurs.
NB
Un futur Substack : L’une des raisons pour lesquelles les agonistes du
GLP-1 (par exemple Ozempic, Rybelsus, Wegovy) favorisent la perte de
poids est qu’ils imitent les effets inducteurs de cachexie du cancer.
Bien
qu'elles soient considérées comme anti-inflammatoires au niveau
systémique, elles favorisent l'expression localisée d'IL-6 et d'IL-10
dans le cerveau, ce qui induit une suppression de l'appétit.11
Pris ensemble, ces résultats et le fait que les cellules Th2 produisent des niveaux élevés d'IL-6 et d'IL-10, qui provoquent une cachexie chez
les hôtes porteurs de tumeurs [22], indiquent que l'immunité à
dominance Th1 est supérieure à l'immunité Th2 pour une application dans
l'immunothérapie tumorale.
Outre
le fait de favoriser l'apparition d'une réponse immunitaire de type
Th2, les statines altèrent également l'immunité innée et acquise,
notamment par la suppression des lymphocytes T.
La
dernière fois que j'ai rencontré cela dans la littérature, c'était dans
le contexte de la vaccination contre la COVID, et non en référence à
vos médicaments quotidiens :
Principaux enseignements de l’étude « Les effets des statines sur la fonction et la différenciation des cellules sanguines » (2022) de Chamani et al . :12
En
plus de leurs effets efficaces sur la réduction des lipides, les
statines présentent des effets dits pléiotropes indépendants
susceptibles d'affecter plusieurs propriétés de la réponse immunitaire,
notamment l'activation des cellules immunitaires, la migration, la
génération de cytokines, le métabolisme immunitaire et la survie.
Les statines régulent également l'immunité innée et acquise.
L'objectif
de cette étude est de mettre en évidence le rôle des statines dans la
modulation de la fonction et de la différenciation de diverses cellules
sanguines.
Compte
tenu de l'application plus large envisagée de ces médicaments et de
leurs avantages potentiellement importants dans le traitement des
troubles inflammatoires et auto-immuns, des études supplémentaires sont
nécessaires, en particulier sur les cibles moléculaires des statines
impliquées dans la régulation de la réponse immunitaire.
Comme mentionné ci-dessus, les statines peuvent être immunomodulatrices et peuvent affecter les lymphocytes T.
Le
premier mécanisme clé est que les statines inhibent un antigène
important de signalisation immunitaire des lymphocytes T appelé LFA-1 .
La seconde consiste à prévenir la prénylation des petites GTPases .
Ces dernières sont des régulateurs essentiels de l'inflammation et de
l'immunité innée et adaptative. Elles agissent comme des interrupteurs
moléculaires.13
Deux
voies différentes ont été suggérées en relation avec cette action ; une
voie indépendante de l'HMGCR, incluant l'inhibition allostérique de l'antigène 1 associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1) , qui réprime l'activation, la prolifération et la migration cellulaire des lymphocytes T [ 40 ] et des mécanismes dépendants de l'HMGCR, qui reposent sur leur capacité à empêcher la prénylation des petites GTPases [ 41 , 42 ].
De
plus, de nouvelles études ont montré que certaines statines modifient
la différenciation des cellules T auxiliaires en développant une
polarisation T auxiliaire 2 et en réprimant la polarisation T auxiliaire
1, à la fois in vitro et in vivo [ 43 , 44 ].
Rien à voir ici, mais la simvastatine (Zocor) est l'une des statines les plus couramment prescrites au monde :
Les travaux d'Arora et al. ont montré que la simvastatine développe
la polarisation des cellules T auxiliaires 2 par la régulation positive
du membre de la famille des chitinases Ym1 dans les cellules
dendritiques (DC) [ 45 ].
Naturellement, la BHF (British Heartattack Foundation) ne saurait trop les promouvoir :
Remarque : Ils ne peuvent pas citer d’études démontrant une réduction du risque de décès de 30 à 40 %, car ce n’est pas le cas. Tout ce qu’ils peuvent faire, c’est tenter de perpétuer l’hypothèse lipidique, pourtant réfutée.https://www.bhf.org.uk/informationsupport/treatments/statins
CPA : Cellules présentatrices d’antigènes.
Cellules immunitaires qui activent les lymphocytes T pour déclencher
une réponse immunitaire adaptative en présentant des antigènes étrangers
à leur surface. Les CPA comprennent les cellules dendritiques (DC) , les macrophages et les lymphocytes B.
«
La présentation de l'antigène stimule les lymphocytes T immatures à se
différencier en lymphocytes CD8+ cytotoxiques matures ou en lymphocytes CD4 + auxiliaires matures. » Par
utilisateur : Sjef - Travail personnel (Texte original : créé par
l'utilisateur,
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De plus, les statines empêchent la différenciation des lymphocytes T en interférant avec la fonction, la différenciation et la maturation des CPA.
Les statines entravent
le développement des CPA par la régulation négative de CCR7, CD40, CD83
et CD86 sur les DC excitées par les cytokines [ 46 ].
Cellules T CD8+
Un
défaut de ciblage des lymphocytes T est associé à une incapacité accrue
des lymphocytes T à interagir avec les antigènes peptidiques proposés
par les CPA, un mécanisme qui se produit dans les organes lymphoïdes
périphériques.
Conséquences pour les patients âgés ou immunodéprimés ayant contracté une septicémie ou un sepsis :
Cependant, il a été rapporté que les statines empêchent l'activation et la prolifération des cellules T interagissant avec l'anticorps monoclonal agoniste anti-CD3 (mAb) ou l'entérotoxine de Staphylococcus aureus (SEB) , un impact attribué à la déficience des voies régulées par les petites GTPases de type Ras dans la signalisation du récepteur des cellules T (TCR) pour le premier stimulus par le biais du blocage de l'antigène 1 associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1) [ 47 , 48 ].
Bu et al. ont découvert que la simvastatine ou la pitavastatine entravent de manière significative les réponses prolifératives des lymphocytes T cytotoxiques murins immatures (CTL) à la stimulation du TCR due au facteur Kruppel-like 2 (KLF2).
Ils
ont également constaté que les statines affectent négativement les
effecteurs de la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques et
l'expression de l'IFN-γ. Ces résultats indiquent que les statines
peuvent influencer à la fois la phase d'amorçage et la phase effectrice
des réponses des lymphocytes T.
La simvastatine et la pitavastatine ont également freiné la modeste réponse proliférative des lymphocytes T déclenchée par l'α-CD3 , et la réponse proliférative plus vigoureuse des lymphocytes T humains à l'αCD3 et à l'anti-CD28 .
IFN-γ : Interféron gamma . Cytokine produite par les cellules immunitaires, essentielle pour lutter contre les infections bactériennes , fongiques , parasitaires , virales et cancéreuses en activant les macrophages et les lymphocytes T.14
La régulation positive de l'IFN-γ des lymphocytes T humains , résultant d'une stimulation par PHA et IL-2, a également été considérablement diminuée par la simvastatine.
Une diminution de l'IFN-γ exprimé par les cellules T humaines induite par la PHA et l'IL-2 a également été démontrée [ 49 ].
Treg : Cellules T régulatrices. Type de cellule immunitaire qui supprime la réponse immunitaire pour prévenir l’auto-immunité et maintenir l’équilibre du système immunitaire .
Statines et cellules Th1
Il
est proposé que les statines affectent le fonctionnement des Tregs en
supprimant les réactions immunitaires des lymphocytes T auxiliaires de
type 1.
De
ce fait, les statines peuvent réguler différentes étapes de l'induction
des lymphocytes T auxiliaires de type 1. Un autre mécanisme implique la
modulation de l'expression de CD40 , ainsi que sa reconnaissance sur les lymphocytes B matures et certaines cellules épithéliales.
Il stimule l'expression de l'IL-12 , facilitant la différenciation et l'expansion clonale des cellules TH vers les cellules T helper1 [ 63 ].
L'atorvastatine diminue la production de TNF-α induite par le CD40 et l'IFN-γ sur les cellules endothéliales et les monocytes humains ; cet effet est modifié par l'administration d' acide mévalonique exogène .
L'industrie
pharmaceutique a accidentellement négligé un bénéfice potentiel pour la
santé dû aux effets immunosuppresseurs des statines : une augmentation
des lymphocytes T régulateurs et une réduction d'un type de lymphocyte
T, le Th17, impliqué dans de nombreuses maladies auto-immunes et
allergies :
En
plus de l'altération de l'HMGCR, les statines modifient également la
différenciation des globules blancs en phénotypes T helper1 et T
helper17, ce qui entraîne le développement de cellules T régulatrices
qui expriment le facteur de transcription Foxp3 in vitro et in vivo [ 64 ].
De plus, en utilisant un inhibiteur de la géranylgéranyl transférase (GGTI-289) et un inhibiteur de la farnésyltransférase (FTI-227) , le GGTI-289 mais pas le FTI-227 imite l'impact de la simvastatine ,
suggérant que l'inhibition de la protéine de géranylgéranylation
détermine la différenciation diminuée des cellules T helper17 et la
différenciation étendue des cellules Treg [ 65 ].
Les auteurs ont ensuite examiné comment les lymphocytes B régulateurs pouvaient être stimulés par les cellules dendritiques de moelle osseuse modifiées par l'atorvastatine (AT-BMDC) ;
comment diverses statines pouvaient inhiber l'activité des mastocytes
et la production d'IgE associées aux allergies ; comment les
neutrophiles étaient affectés ; et comment l'inflammation des voies
respiratoires pouvait être réduite par les statines, entraînant une
diminution du nombre d'éosinophiles dans les expectorations. À mon sens,
il s'agit d'un signe d'alerte de pneumonie chez les personnes âgées, et
des études le confirment.15
Nous avons abordé précédemment l'inhibition des macrophages (MQ) et, contrairement à cette section, ils peuvent être directement affectés par le déclenchement de la réponse aux protéines mal repliées (UPR) et de l'apoptose.
Un autre mécanisme d'action consiste en leurs effets directs sur leurs cellules mères : les cellules souches mésenchymateuses (CSM). Autrement dit, les statines ciblent également les cellules mères (souches) de vos macrophages (MQ).
Statines et macrophages
Les
statines sont généralement prescrites à long terme ; il est donc
nécessaire de prendre conscience de l'impact d'une administration
prolongée de statines et de leur influence sur les caractéristiques
biologiques des cellules souches.
Izadpanah et al. [ 85 ] ont administré des MSC avec de l'atorvastatine ou de la pravastatine à
des niveaux cliniquement appropriés et ont évalué la génération de MSC,
la possibilité de différenciation et le profil d'expression génique.
L'atorvastatine et la pravastatine ont diminué le taux de développement global des cellules souches.
Principalement,
les statines ont diminué le potentiel des cellules souches à se
différencier en MQ, car elles n'ont montré aucun impact direct sur
l'activité des MQ.
Une
hypothèse visant à expliquer comment les statines pourraient inhiber
l'athérosclérose, l'ironie étant que cela n'a rien à voir avec
l'hypothèse lipidique :
Les
conclusions étaient que l'incapacité des CSM à se différencier en MQ
pouvait entraîner une réduction de la fréquence des MQ à l'intérieur de
la plaque artérielle, une diminution de l'inflammation et, par la suite,
une augmentation de la stabilité de la plaque.
Ceci révèle la diminution des maladies cardiovasculaires non liée aux lipides .
Bien sûr, il y a un inconvénient majeur : l’ ostéoporose , notre vieille amie , ainsi qu’une formation altérée du cartilage articulaire .
Le calcium déplacé de vos os doit bien aller quelque part, lui aussi.
Essayez de deviner où…
En termes d'effets indésirables, les statines ont réduit le potentiel de différenciation ostéogénique et chondrogénique des cellules souches et
ont augmenté la sénescence et l'apoptose cellulaires, comme le montre
la régulation positive de p16 (CDKN2A), p53 (TP53) et des caspases 3, 8
et 9.
Un
traitement par statines pendant plus de deux ans a été associé à une
augmentation significative de la calcification coronarienne chez les
patients présentant une inflammation systémique plus importante, mesurée
par la protéine C-réactive ultrasensible (hs-CRP). Ces résultats
suggèrent que l'inflammation systémique joue un rôle dans la
calcification coronarienne et des études complémentaires sont
nécessaires pour mieux comprendre ces observations.
Extrait de : « Inflammation,
progression de la plaque coronaire et utilisation de statines : une
analyse secondaire de l’étude Risk Stratification with Image Guidance of
HMG CoA Reductase Inhibitor Therapy (RIGHT) » (2022)
C'est pire pour les personnes atteintes de diabète de type 2 (DT2) :
Les
statines sont impliquées dans la calcification des cellules musculaires
lisses vasculaires et des cellules mésenchymateuses ( 12 , 13 ). Elles diminuent également le noyau lipidique des plaques d'athérosclérose et peuvent augmenter la densité de calcification ( 14 )
dans le cadre d'un processus de cicatrisation, contribuant
potentiellement à la stabilisation des plaques et à la réduction des
événements cardiovasculaires.
Par ailleurs, l'accélération de la progression de l'athérosclérose calcifiée chez les patients atteints de diabète de type 2 sous
statines pourrait atténuer le bénéfice global de ces médicaments. Un
suivi à long terme de cette cohorte permettra de déterminer si
l'accélération de la progression du score calcique coronaire (CAC) et de
la calcification de l'aorte abdominale (AAC) chez les utilisateurs de
statines est associée à une incidence plus élevée ou plus faible
d'événements cardiovasculaires comparativement aux utilisateurs de
statines présentant une progression plus lente.
Extrait de : « La
progression de la calcification vasculaire est accrue par l'utilisation
de statines dans l'étude sur le diabète des anciens combattants (VADT) » (2012)
L' augmentation du risque de syndromes coronariens aigus est due à une « amélioration de la structure de la plaque » induite par les statines , et la formation de calcium est bénéfique pour la santé :
Alors que certains auteurs proposent que la formation de calcium fasse partie du processus de guérison et de stabilisation de l'athérosclérose, d'autres études in vitro indiquent que l'emplacement du calcium pourrait mieux expliquer la différence de risque de rupture de plaque [ 11 ].
En
effet, si des études cliniques ont fermement établi un lien direct
entre la calcification globale des artères coronaires (mesurée par le
score d'Agatston ou le volume de calcium) et les événements
cardiovasculaires, d'autres études suggèrent que le schéma et la
distribution du calcium dans les plaques coronaires pourraient tout
autant avoir d'importance.
…L’ensemble
de ces résultats indique que, loin d’entraîner une régression, la prise
de statines peut favoriser la cicatrisation et la stabilisation de la
plaque. La plaque « cicatrisée » est certes légèrement plus petite, mais
sa structure est améliorée et elle est moins susceptible de se rompre.
Néanmoins, la survenue d’événements cardiovasculaires malgré un traitement optimisé chez une proportion significative de patients recevant des statines, ce que l’on appelle le « risque résiduel » , suggère que le processus de guérison est incomplet.
En
fait, il a été suggéré que les statines et d'autres mesures préventives
modifient les mécanismes conduisant aux syndromes coronariens aigus.
Au lieu d'une rupture de plaque, les syndromes coronariens aigus survenant dans ces plaques « cicatrisées » sont plus susceptibles de se produire par érosion . Ce changement serait lié à l'amélioration de la structure de la plaque associée à la modification de ses composants.
Extrait de : « Effets des statines sur les plaques d'athérosclérose : régression ou guérison ? » (2015)
Ces
deux sous-catégories constituent en quelque sorte un panorama complet
des pathologies associées aux statines. En voici une autre, et elle est
plutôt inquiétante. L'altération de la réparation de l'ADN est liée à la cancérogenèse et au vieillissement accéléré, entre autres pathologies.
Les statines régulent également à la baisse les gènes de réparation de l'ADN , notamment la protéine de complémentation croisée de réparation des rayons X 4 (XRCC4X) , XRCC6 et Apex1 .
En
2022, environ 1,4 million de nouveaux cas de cancers gynécologiques ont
été diagnostiqués dans le monde, représentant une part importante de
tous les cancers féminins, selon le Fonds mondial de recherche contre le
cancer. Les mécanismes de réparation de l'ADN jouent un rôle crucial
dans le maintien de l'intégrité du génome ; leur dysfonctionnement peut
entraîner une accumulation de lésions de l'ADN, augmentant ainsi le
risque de développement d'un cancer gynécologique.
Extrait de : « Polymorphismes
génétiques dans les voies de réparation par excision de base (BER) et
de réparation par excision de nucléotides (NER) en tant que biomarqueurs
potentiels des cancers gynécologiques : une revue de littérature
exhaustive » (2025)
On pourrait en effet décrire le cancer comme une « conséquence clinique défavorable ».
Ils s'en fichent, du moment que la caisse enregistreuse continue de sonner.
L’impact
sur la différenciation des cellules MQ met en évidence l’aspect
bénéfique des statines, tandis que leur influence sur d’autres
caractéristiques biologiques des cellules souches offre une description
originale de leurs conséquences cliniques défavorables.
En conclusion, les auteurs citent des études montrant comment les statines diminuent l'activité des cellules dendritiques (CD) ,
ce qui peut améliorer la stabilité des plaques d'athérome ; comment la
réduction de l'inflammation endothéliale peut diminuer le risque de
thrombose ; et comment les statines peuvent diminuer le volume plaquettaire moyen (VPM) , c'est-à-dire la capacité de coagulation (et donc le risque d'hémorragie).
Le
plus inquiétant est la façon dont les statines peuvent entraver la
capacité des globules rouges à transporter l'oxygène jusqu'aux muscles
squelettiques. Cela pourrait expliquer certains effets secondaires. Et,
bien sûr, le cœur est un muscle essentiel qui nécessite une importante
perfusion de globules rouges.
Il
ne faut pas oublier qu'elle est déjà altérée par un dysfonctionnement
mitochondrial induit par les statines et par un manque de K2 et de Q10.
Les statines peuvent influencer le volume des globules rouges ; cependant, l'ampleur de cette influence varie d'une statine à l'autre.
Clapp et al. ont rapporté que l'administration de simvastatine à des rats ou l'incubation de globules rouges humains sains avec l'inhibiteur de la géranylgéranyl transférase-2133 (GGTI-2133 ) améliorait la déformabilité des globules rouges mais diminuait la libération d'ATP induite par une faible tension d' O2 .
Cela
suggère que, contrairement à l'inhibiteur de la Rho kinase Y-27632, qui
améliore la déformation des globules rouges et augmente la libération
d'ATP induite par une faible tension d'O2 , la simvastatine bloque la libération d'ATP induite par une faible tension d'O2 en découplant la déformation des globules rouges et la libération d'ATP induite par une faible tension d'O2 .
En conséquence, in vivo, l'administration de simvastatine peut interférer avec la capacité des érythrocytes à coopérer pour optimiser la distribution de la perfusion sanguine afin de répondre aux besoins en O2 des tissus du muscle squelettique [ 103 ].
L'augmentation
de la déformabilité des globules rouges devrait être bénéfique pour la
microcirculation, et certains chercheurs proposent d'utiliser des
statines pour traiter les atteintes circulatoires liées au diabète :
De plus, le traitement par la rosuvastatine a considérablement augmenté la phosphorylation de la NOS, la formation de NO dépendante de la NOS et la déformabilité des érythrocytes .
L’effet
stimulant de la rosuvastatine sur la fonction de la NOS érythrocytaire a
été inversé par l’inhibiteur de la NOS, la NG-monométhyl-L-arginine.
Cet effet de la rosuvastatine dépendant du NO pourrait avoir un impact
significatif sur la microcirculation et offrir de nouvelles perspectives pour l’utilisation des statines en clinique [ 104 ].
Je contesterais toutefois cette dernière affirmation.
En conclusion, et voici un document à imprimer et à encadrer :
Les
statines ont plusieurs effets sur la différenciation et la fonction des
cellules immunitaires. Elles augmentent le nombre de cellules Treg et
inhibent les cellules Th17, Th1, Th2 et CTL.
Ils ont également un effet important sur diverses cytokines, telles que l'IL-17, l'IL-6, l'IL-4, l'IL-23, l'IL-10 et l'IL-21.
Il
a également été prouvé que les statines entraînent la suppression des
mastocytes et des basophiles et réduisent les taux d'anticorps.
Les médecins doivent être conscients que l'association de statines à d'autres médicaments immunomodulateurs nécessite de la prudence , car une bithérapie peut déclencher des réactions indésirables. la réactivation de maladies infectieuses latentes et favoriser la progression tumorale.
Compte
tenu de l'utilisation plus large envisagée de ces médicaments et de
leurs avantages potentiellement importants dans le traitement des
maladies inflammatoires et auto-immunes, des études supplémentaires sont nécessaires ,
notamment sur les cibles moléculaires des statines impliquées dans la
régulation de la réponse immunitaire. Ces études permettront de tirer
des conclusions plus précises et de constituer une base de données
probantes justifiant une utilisation plus étendue des statines en
pratique clinique.
Extrait de la
« Figure 3. Voie de l'HMG-CoA réductase ; les signaux intracellulaires
des Rho-kinases, de Rac et de Cdc42 sont supprimés par les statines » https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10507790/
Pour
revenir à la référence [103] (GR et perfusion d'oxygène), une
expérience contrôlée menée sur des rats a confirmé que les statines
augmentent la déformabilité des érythrocytes. Cependant, elles réduisent
également la capacité de transport d'oxygène des GR en milieu pauvre en
oxygène, par exemple lors d'un effort physique.
Les auteurs ne s'y attendaient pas à l'époque.
Pour
une analyse approfondie de ces douleurs musculaires et insuffisances
cardiaques, voici les principaux enseignements de l'étude «
La simvastatine et le GGTI-2133, un inhibiteur de la géranylgéranyl
transférase, augmentent la déformabilité des érythrocytes mais réduisent
la libération d'ATP induite par une faible tension en O2 » ( 2013) de Clapp. et al . :16
Nous
avons étudié l'hypothèse selon laquelle un traitement par simvastatine
augmenterait à la fois la déformabilité des érythrocytes et la faible
sensibilité à l'O2 . inhibant l'activation de RhoA et de sa cible en aval, la Rho kinase.
Précédemment, nous ( 46 )
avons rapporté que le traitement d'érythrocytes humains sains avec
l'inhibiteur de la Rho kinase Y-27632 augmentait leur déformabilité et
leur faible teneur en O2 . la libération d'ATP induite par une faible tension
C'est bien, et comme prévu :
Nous rapportons ici qu'après traitement de rats avec de la simvastatine , la déformabilité de leurs érythrocytes a également augmenté. Cependant, d'après nos résultats précédents avec le Y-27632 ( 46 ), nous avions anticipé que le traitement par simvastatine augmenterait la sensibilité à une faible concentration d'O₂ . .
Pas bon :
La découverte que le traitement par simvastatine inhibait la libération d'ATP induite par une faible tension d'O2 était inattendue .
Des rapports antérieurs ( 42 , 46 )
utilisant des érythrocytes humains sains ont montré qu'il existe un
lien entre la libération d'ATP induite par une faible tension d'O 2 et la déformabilité des érythrocytes.
Ainsi, alors que le Y-27632 augmentait à la fois la déformabilité des érythrocytes et la
libération d'ATP induite par une faible tension d'O2, les érythrocytes
rigidifiés avec le réticulant cytosquelettique diamide étaient moins
déformables et présentaient une libération d'ATP induite par une faible
tension d'O2 altérée ( 42 , 46 ) .
Les résultats de cette étude, selon lesquels la simvastatine a des effets divergents sur la déformabilité des érythrocytes et la
libération d'ATP induite par une faible tension d'O2, suggèrent que la
déformabilité et la libération d'ATP induite par une faible tension d'O2
peuvent être découplées.
TLI5 : L’oxygène
se lie à la désoxyhémoglobine dans un endroit riche en oxygène, comme
dans les poumons, et la désoxyhémoglobine libère ensuite l’oxygène dans
les tissus à faible saturation en oxygène :
Récemment, Stefanovic et al. ( 43 ) ont démontré que l'état de saturation en O₂ de l'hémoglobine
module le pont principal reliant la membrane érythrocytaire à son
cytosquelette. La désoxyhémoglobine, mais pas l'oxyhémoglobine, entre en
compétition avec la protéine cytosquelettique ankyrine pour la liaison à
la bande 3 de la membrane érythrocytaire ( 43 ), en raison de l'affinité beaucoup plus élevée de la désoxyhémoglobine pour la bande 3 que celle de l'oxyhémoglobine ( 7 ).
Lorsque
l’hémoglobine déplace l’ankyrine cytosquelettique de la membrane, la
bande 3 moins contrainte diffuse plus rapidement et plus loin dans la
membrane que dans des conditions oxygénées ( 43 ).
Ainsi, lorsque l'oxyhémoglobine des érythrocytes se désature dans un environnement à faible tension d'O2 , l'interaction affaiblie membrane/cytosquelette résultant du déplacement de l'ankyrine peut favoriser l'activation de G1 , initiant la voie de signalisation vers la libération d'ATP.
Le mécanisme de ce « découplage »
(autre façon de dire des globules rouges ayant une capacité de
transport d'oxygène réduite, plutôt qu'au contraire accrue) passe à
nouveau par l'inhibition de la géranylgéranylation ,
un processus biochimique au cours duquel un groupe lipidique à 20
carbones est attaché à une protéine, lui permettant de s'ancrer à la
membrane cellulaire, suite au blocage de la prénylation par les
statines.
Le mécanisme exact était inconnu au moment de la rédaction, mais il n'a certainement pas entraîné de rappel de ces médicaments :
On ignore comment
l'inhibition de la géranylgéranylation par un traitement aux statines
ou par un inhibiteur de la géranylgéranyl transférase interfère
spécifiquement avec la composante de libération d'ATP induite par une
faible tension d'O2 de ce mécanisme.
Cependant,
une autre protéine de liaison à l'ankyrine abondamment exprimée dans
les érythrocytes est CD44, une protéine transmembranaire qui, dans les
cellules non érythroïdes, forme un complexe avec RhoA ( 4 ).
Lorsque
RhoA est activée, la fixation de l'ankyrine à la membrane augmente via
la liaison à CD44, renforçant ainsi l'interaction
membrane/cytosquelette. Bien que cette interaction particulière
n'influence pas spécifiquement la libération d'ATP induite par une
faible tension en O₂ à partir
des érythrocytes, elle illustre un scénario dans lequel l'activité de
RhoA peut réguler la fixation de l'ankyrine à la membrane, un élément
potentiellement important de la libération d'ATP induite par une faible
tension en O₂ .
En résumé, le traitement des rats avec de la simvastatine ou l'incubation d'érythrocytes humains sains avec l' inhibiteur de la géranylgéranyl transférase GGTI-2133 a augmenté la déformabilité des érythrocytes mais a altéré la libération d'ATP induite par une faible tension d'O2 .
Ces résultats suggèrent que, contrairement à l' inhibiteur de la Rho kinase Y-27632 , qui augmente la déformabilité des érythrocytes et augmente la libération d'ATP induite par une faible tension d'O2 , la simvastatine , en découplant la déformabilité des érythrocytes et la libération d'ATP induite par une faible tension d'O2, empêche la libération d'ATP induite par une faible tension d'O2 .
Par
conséquent, in vivo, le traitement par simvastatine peut interférer
avec la capacité de l'érythrocyte à participer à l'optimisation de la
distribution de la perfusion sanguine pour répondre aux besoins en O2
des tissus musculaires squelettiques.
2.6 Statines et résultats cliniques
La
perte de cardiomyocytes devient un facteur déterminant de la morbidité
et de la mortalité après un infarctus du myocarde ; par conséquent,
minimiser la perte de cardiomyocytes devient essentiel pour retarder la
progression de l'insuffisance cardiaque.
Il
a été démontré que les composés terpénophénoliques atténuent les
complications cardiovasculaires telles que l'hypertension artérielle,
l'athérosclérose et les troubles de la fonction cardiaque grâce à la
modulation de l'inflammation et de l'apoptose via la voie MAPK.
Extrait de «
Rôle des terpénophénols dans la modulation de l’inflammation et de
l’apoptose dans les maladies cardiovasculaires : une revue » (2023)
Une
étude observationnelle menée auprès de patients consultant le Centre
cardiovasculaire de l'hôpital Guro de l'Université de Corée à Séoul, en
Corée, a révélé que les statines ne parvenaient pas à diminuer ce que
l'on appelle communément le « mauvais cholestérol » — les lipoprotéines de basse densité petites et denses.
Ils n'avaient qu'une seule mission, et ils ont échoué.
Les statines ne diminuent pas les lipoprotéines de basse densité petites et denses (2010)
Abstrait
Dans une étude observationnelle, nous avons examiné l’effet des statines sur les sous-fractions de lipoprotéines de basse densité (LDL) .
En
utilisant l'ultracentrifugation en gradient de densité, nous avons
mesuré la densité des LDL petites et denses chez 612 patients (âge
moyen, 61,7 ± 12,6 ans), certains avec et d'autres sans maladie
coronarienne, qui ont été placés dans un groupe traité par statine
(n=172) ou un groupe témoin (n=440) et subdivisés en fonction de l'état
de la maladie coronarienne.
Le
cholestérol total, le cholestérol LDL, l'apolipoprotéine B et le
rapport cholestérol LDL/apolipoprotéine B étaient significativement plus
faibles dans le groupe sous statines. Cependant, la proportion de petites LDL denses était plus élevée dans ce groupe (42,9 % ± 9,5 % vs 41,3 % ± 8,5 % ; p = 0,046) et la proportion de grandes LDL flottantes était plus faible (23,6 % ± 7,5 % vs 25,4 % ± 7,9 % ; p = 0,011).
Dans
le groupe sous statines, les personnes sans maladie coronarienne
présentaient des proportions plus élevées de LDL petites et denses, et
les personnes atteintes de maladie coronarienne avaient tendance à
présenter des proportions plus élevées de LDL petites et denses.
Notre
étude suggère que le traitement par statines, que les patients
souffrent ou non d'une maladie coronarienne, ne diminue pas la
proportion de petites LDL denses parmi les particules totales de LDL,
mais l' augmente en fait ,
tout en réduisant comme prévu le cholestérol LDL total, les quantités
absolues de petites LDL denses et les quantités absolues de grandes LDL
flottantes.
Si
et quand notre observation s'avérera reproductible dans des études
ultérieures à grande échelle, elle devrait apporter un nouvel éclairage
sur les LDL petites et denses et leur rôle réel dans l'athérogenèse ou
la progression de l'athérosclérose.
Cependant, l’apolipoprotéine B plasmatique (apoB) et le cholestérol non-HDL sont
des marqueurs de risque plus précis. Le cholestérol LDL ne présente
qu’une corrélation approximative avec l’apoB et les maladies
cardiovasculaires.
Pourquoi le cholestérol non-HDL est-il un meilleur marqueur du risque de maladie vasculaire que le cholestérol LDL ? (2010)
Abstrait
Le cholestérol LDL (LDL-C) a été au cœur de la prise en charge des dyslipidémies pendant des décennies. Il est temps d'envisager un changement.
Il a été démontré que l’apolipoprotéine B (apoB) et le cholestérol non-HDL (HDL-C) sont des marqueurs du risque cardiovasculaire plus précis que le LDL-C.
L'apoB
mesure le nombre total de particules athérogènes, dont 90 % sont des
particules LDL. Par conséquent, le nombre de particules LDL détermine le
taux d'apoB plasmatique chez la plupart des patients.
On
considère généralement que le non-HDL-C est supérieur au LDL-C lorsque
les concentrations de triglycérides sont élevées (même légèrement) car
il inclut le cholestérol des lipoprotéines de très basse densité.
Cependant,
les données ne confirment pas cette hypothèse. Le cholestérol non-HDL
semble plutôt être une méthode indirecte d'estimation de l'apoB. Nous
préconisons d'intégrer les informations relatives au cholestérol non-HDL
et à l'apoB pour une meilleure évaluation du risque et un ciblage
thérapeutique plus pertinent.
Selon
cette étude, un faible taux de LDL est corrélé à une mortalité toutes
causes confondues plus élevée. Il convient de noter la question de
savoir si cela pourrait être dû au « traitement en cours » , c’est-à-dire aux médicaments prescrits avant l’admission.
Un
faible taux de cholestérol LDL à l'admission est associé à une
augmentation de la mortalité toutes causes confondues à 3 ans chez les
patients atteints d'un infarctus du myocarde sans sus-décalage du
segment ST (2009).
Résumé
Contexte : La relation entre le taux de lipoprotéines de basse densité (LDL) à l’admission et
le pronostic à long terme n’a pas été établie chez les patients
atteints de syndrome coronarien aigu. Nous avons testé l’hypothèse selon
laquelle les patients développant un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) malgré un faible taux de LDL présentent un pronostic cardiovasculaire plus défavorable à long terme.
Méthodes : Les
patients admis pour un infarctus du myocarde sans sus-décalage du
segment ST (NSTEMI) entre le 1er janvier 1997 et le 31 décembre 2000 et
dont le profil lipidique à jeun a été mesuré dans les 24 heures suivant
l’admission ont été sélectionnés pour l’analyse. Les caractéristiques
initiales et la mortalité toutes causes confondues à 3 ans ont été
comparées entre les patients présentant un taux de LDL supérieur et
inférieur à la médiane. Une analyse multivariée a été utilisée pour
déterminer les facteurs prédictifs de la mortalité toutes causes
confondues, et la survie ajustée a été analysée à l’aide du modèle de
Cox à risques proportionnels.
Résultats : Sur
un total de 517 patients, 264 présentaient un taux de LDL ≤ 105 mg/dL
et 253 un taux de LDL > 105 mg/dL. Aucune différence n’a été observée
entre les deux groupes concernant l’âge, le sexe, la gravité de la
maladie coronarienne et la fraction d’éjection ventriculaire gauche. À
l’admission, 36 % des patients avec un taux de LDL ≤ 105 mg/dL et 24 %
des patients avec un taux de LDL > 105 mg/dL suivaient un traitement
hypolipémiant.
Après
3 ans, les patients avec un LDL à l'admission < ou = 105 mg/dL
avaient un taux de mortalité toutes causes confondues plus élevé que les
patients avec un LDL > 105 mg/dL (14,8 % contre 7,1 %, p = 0,005).
La
mortalité toutes causes confondues plus élevée persistait (OR 1,8, IC à
95 % 1,0-3,5, p = 0,05) même après ajustement pour les variables
confondantes.
Conclusions : Dans
notre cohorte, un taux de LDL-cholestérol plus bas à l’admission était
associé à une diminution de la survie à 3 ans chez les patients atteints
d’un syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST
(SCA-NSTEMI). Il convient d’étudier plus avant si cette association est
liée au traitement en cours ou à des caractéristiques initiales plus défavorables.
Les triglycérides sont également importants pour la régulation des taux de LDL et de HDL.
Vous
pouvez vous aider vous-même à cet égard, sans avoir recours à des
médicaments, en réduisant votre consommation de sucres et de glucides :17
Rôle
des triglycérides plasmatiques dans la régulation des sous-fractions de
lipoprotéines de basse densité (LDL) plasmatiques : contribution
relative des LDL petites et denses au risque de maladie coronarienne
(1994)
…
La concentration des sous-fractions plasmatiques de LDL est décrite
dans quatre groupes de sujets masculins normocholestérolémiques
(cholestérol plasmatique total < 6,5 mmol/l) composés d'hommes avec
et sans maladie coronarienne (CAD+/−) , déterminée par angiographie, de survivants d'un infarctus du myocarde (PMI) et de témoins sains.
Les groupes CAD(+) et PMI se distinguaient des groupes CAD(−) et témoins par des concentrations plasmatiques élevées de triglycérides, de cholestérol VLDL (lipoprotéines de très basse densité), de LDL petites et denses (LDL-III densité ( d ) 1,044–1,060 g/ml) et des concentrations plus faibles de cholestérol HDL (lipoprotéines de haute densité) et de LDL grandes et flottantes (LDL-I d 1,025–1,034 g/ml).
Dans tous les groupes, une sous-fraction de densité intermédiaire, LDL-II ( d 1,034–1,044 g/ml), était l'espèce LDL prédominante mais n'était pas liée au risque de maladie coronarienne.
Un autre argument de vente est que les statines réduisent le risque de fibrillation auriculaire, qui peut s'avérer fatale.
Plusieurs études à grande échelle ont toutefois constaté peu de bénéfices, avec un NNT estimé à 720 au mieux :
Statines
et apparition d’une fibrillation auriculaire dans une cohorte de
patients hypertendus. Analyse des dossiers médicaux électroniques,
2006-2015 (2017)
L'hypertension est le facteur de risque le plus fréquent de fibrillation auriculaire (FA) de novo . Cependant, peu d'études ont examiné l'effet des statines sur l'incidence de cette arythmie chez les patients hypertendus.
Cette
étude visait à évaluer l’effet des statines sur la survenue de cette
arythmie chez une population hypertendue, en tenant compte du risque de
fibrillation auriculaire. Les données du Système d’information pour le
développement de la recherche en soins primaires ont permis de
constituer une cohorte rétrospective de personnes hypertendues âgées de
55 ans et plus, sans maladie vasculaire ischémique, entre 2006 et 2007,
suivies jusqu’en 2015.
L'effet
de l'initiation d'un traitement par statines sur l'apparition d'une
fibrillation auriculaire a été évalué à l'aide de modèles de risques
proportionnels de Cox ajustés par le score de propension à recevoir un
traitement par statines, dans la population globale de l'étude et
stratifiés selon le risque de FA.
Parmi
les 100 276 participants inclus, 9 814 ont débuté un traitement par
statines. L’incidence de la fibrillation auriculaire (FA) pour 1 000
personnes-années (intervalle de confiance à 95 %) était de 12,5
(12,3–12,8). L’utilisation de statines a été associée à une réduction
significative (9 %) de l’incidence de la FA.
Les
différences d'incidence absolue de la FA étaient plus importantes dans
le sous-groupe à risque de FA le plus élevé, et le nombre estimé de
patients à traiter pour éviter un cas était de 720. L'effet relatif était faible , similaire entre les groupes et non significatif, tout comme l'association des statines avec des effets indésirables.
Nous
avons observé un effet protecteur limité des statines contre la
fibrillation auriculaire d'apparition récente chez cette population
hypertendue sans maladie vasculaire ischémique. En l'absence d'autres
indications, les
patients hypertendus ne tireraient aucun bénéfice de la prise de
statines à titre préventif primaire de la fibrillation auriculaire.
On
constate souvent que les articles qui ne corroborent pas ce récit
datent de plusieurs décennies, mais cette étude vient d'être publiée :
Association
entre l’utilisation de statines et le risque de fibrillation
auriculaire chez les personnes âgées vivant en communauté à Shanghai, en
Chine : une étude appariée par score de propension (2025)
… Objectif
Il
n’est pas encore établi si les statines, en tant que traitement
préventif de la fibrillation auriculaire (FA), peuvent réduire
l’incidence de la FA chez les personnes âgées. Cette étude visait à
examiner si la prise de statines est associée à un risque moindre de
survenue de FA chez les adultes âgés de Shanghai, en Chine, afin
d’apporter des éléments importants pour l’optimisation des stratégies de
prévention et de prise en charge de la FA chez les personnes âgées.
… Résultats
Parmi
les 5 675 individus du groupe d’étude (43,5 % d’hommes ; âge médian de
68 ans), 456 participants (8,0 %) ont reçu un traitement par statines.
Dans chaque groupe, deux cohortes de 453 participants (utilisateurs et
non-utilisateurs de statines) ont été comparées, avec et sans
appariement par score de propension.
L’incidence de la fibrillation auriculaire (FA) n’a pas diminué avec l’utilisation de statines (IC
à 95 %, 0,948 à 1,018) ni dans la cohorte non appariée ni dans la
cohorte appariée (IC à 95 %, 0,459 à 1,512). L’analyse de régression
multivariée a montré que l’âge, la pression artérielle systolique (PAS),
l’indice de masse corporelle (IMC), l’hémoglobine glyquée (HbA1c) et la
créatinine sérique (Scr) étaient des facteurs indépendamment associés à
la survenue d’une FA de novo.
Malgré
une analyse approfondie, notre étude n'a pas permis de démontrer que
l'utilisation de statines réduit le risque d'apparition d'une
fibrillation auriculaire dans cette population.
Conclusion
Chez les personnes âgées, la prise de statines n'a pas réduit le risque de survenue d'une fibrillation auriculaire (FA). Les
facteurs prédictifs indépendants de la survenue d'une FA incluent
l'âge, la pression artérielle systolique (PAS), l'indice de masse
corporelle (IMC), l'hémoglobine glyquée (HbA1c) et la créatinine sérique
(Scr). Cette étude de cohorte rétrospective ne permet pas de contrôler
parfaitement tous les facteurs de confusion, et la courte durée du suivi
pourrait expliquer le manque de puissance statistique pour détecter un
effet significatif des statines sur la FA. De futures études randomisées
contrôlées pourraient explorer les effets de différents types et doses
de statines sur la survenue d'une FA chez les personnes âgées.
Les
critères de Bradford Hill sont un ensemble de neuf principes utilisés
pour évaluer la probabilité qu'une association statistique entre deux
variables soit causale.
Cela comprend :
Force de l'association , c'est-à-dire l'ampleur du risque, mesurée par des tests statistiques appropriés.
Cohérence , c'est-à-dire que l'association est reproduite dans différents contextes et en utilisant différentes méthodes.
Spécificité , c'est-à-dire qu'une seule cause putative spécifique produit un effet spécifique.
Relation dose-réponse , c'est-à-dire qu'une exposition croissante à un agent, que ce soit en quantité ou en durée, augmente le risque de maladie.
Relation temporelle , c'est-à-dire que l'exposition à la cause précède toujours l'effet.
La plausibilité biologique , c'est-à-dire que la relation est conforme à la compréhension actuellement acceptée des processus physiopathologiques.
Cohérence , c'est-à-dire que l'association est compatible avec la compréhension actuelle de la théorie et de la pratique.
Expérimentation .
Autrement dit, la maladie peut être prévenue ou soulagée par le
protocole d'une expérience, par exemple un essai contrôlé randomisé.18
L' analogie
apporte un soutien limité à une inférence causale. Par exemple, si nous
connaissons le fonctionnement d'un processus dans un contexte donné,
nous pouvons utiliser cette connaissance comme un « modèle » explicatif
pour proposer son fonctionnement dans un nouveau contexte. L'absence
d'analogie n'exclut pas une relation causale possible.19
Les
recherches de 2019 devraient satisfaire à bon nombre de ces critères,
et elles recoupent la discussion sur l’augmentation des taux
d’insuffisance cardiaque dans la partie 1 .
La cardiomyopathie associée aux statines répond à l'arrêt des statines et à l'administration de coenzyme Q10
Résumé
Contexte : L’incidence
de l’insuffisance cardiaque (IC) augmente rapidement et est souvent
présente chez les patients recevant un traitement à long terme par
statines.
Objectif : Tester
si les patients atteints d'insuffisance cardiaque sous traitement à
long terme par statines répondent à l'arrêt du traitement par statines
et à l'initiation d'une supplémentation en coenzyme Q 10 (CoQ 10 ).
Méthode : Nous
avons identifié prospectivement des patients sous traitement prolongé
par statines ayant développé une insuffisance cardiaque sans cause
identifiable. Le traitement a consisté en l’arrêt simultané du traitement par statines et en une supplémentation en CoQ10 (dose moyenne : 300 mg/j).
Principaux critères d’évaluation : résultats de l’examen physique initial et de suivi, scores des symptômes, échocardiographies et taux plasmatiques de CoQ10 et de cholestérol.
Résultats : Parmi
les 142 patients atteints d’insuffisance cardiaque identifiés, 94 %
présentaient une fraction d’éjection (FE) préservée et 6 % une FE
réduite (< 50 %). Après un suivi moyen de 2,8 ans, la proportion de
patients en classe I de la New York Heart Association est passée de 8 % à
79 % (p < 0,0001).
Chez
les patients présentant une FE préservée, 34 % ont présenté une
normalisation de la fonction diastolique et 25 % ont montré une
amélioration (p < 0,0001).
Chez
les patients présentant une fraction d'éjection (FE) réduite à
l'inclusion, celle-ci s'est améliorée, passant d'une moyenne de 35 % à
47 % (p = 0,02). Les symptômes attribuables aux statines, notamment la
fatigue, la faiblesse musculaire, les myalgies, les troubles de la
mémoire et la neuropathie périphérique, se sont améliorés (p < 0,01).
La mortalité à 1 an était de 0 % et la mortalité à 3 ans de 3 %.
Conclusion : Chez
les patients recevant un traitement à long terme par statines, une
cardiomyopathie associée aux statines peut se développer et répondre
sans danger à l'arrêt du traitement par statines et à une
supplémentation en CoQ10 .
La cardiomyopathie associée aux statines pourrait
être un facteur contribuant à l'augmentation actuelle de la prévalence
de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée.
Cette
étude de 2023 a mis en évidence une faible corrélation positive entre
la prise de statines et le déclin cognitif chez les patients atteints de
la maladie d'Alzheimer ou de démence mixte. Toutefois, cette
corrélation était faible et de nombreux facteurs de confusion étaient
présents.
Principaux enseignements de l’étude « Statines
et déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer
et de démence mixte : une étude de cohorte longitudinale basée sur un
registre » de Petek et al . :20
L'examen mini-mental (MMSE) est un test standardisé d'évaluation des fonctions cognitives. Plus le score est élevé, mieux c'est.
Objectif
Explorer
l’association entre l’utilisation de médicaments hypolipémiants et le
déclin cognitif au fil du temps dans une cohorte de patients atteints de
la maladie d’Alzheimer ou de démence mixte présentant une indication
pour un traitement hypolipémiant.
Méthodes
Une
étude de cohorte longitudinale a été menée à partir du Registre suédois
des troubles cognitifs et de la démence, couplé à d'autres registres
nationaux suédois. Les trajectoires cognitives, évaluées par le
Mini-Mental State Examination (MMSE), ont été comparées entre les
utilisateurs et les non-utilisateurs de statines, les utilisateurs de
statines individuellement, les groupes de statines et les médicaments
hypolipémiants autres que les statines, à l'aide de modèles de
régression à effets mixtes pondérés par la probabilité inverse
d'abandon. Une analyse dose-réponse a comparé les utilisateurs et les
non-utilisateurs de statines.
Résultats
Notre
cohorte comprenait 15 586 patients, d’un âge moyen de 79,5 ans au
moment du diagnostic, et une majorité de femmes (59,2 %). Un effet
dose-réponse a été mis en évidence : la prise d’une dose journalière
définie de statines était associée, en moyenne, à un gain de 0,63 point
au MMSE après 3 ans, comparativement à l’absence de traitement par
statines (IC à 95 % : 0,33 ; 0,94). Les patients sous simvastatine
présentaient un gain de 1,01 point au MMSE (IC à 95 % : 0,06 ; 1,97)
après 3 ans, comparativement aux patients sous atorvastatine. Les
patients sous simvastatine plus jeunes (moins de 79,5 ans à la date
d’inclusion) présentaient un gain de 0,80 point au MMSE, comparativement
aux patients sous atorvastatine plus jeunes (IC à 95 % : 0,05 ; 1,55),
après 3 ans. Après 3 ans, les utilisateurs de simvastatine présentaient
un score MMSE supérieur de 1,03 point (IC à 95 % : 0,26 ; 1,80) à celui
des utilisateurs de rosuvastatine. Aucune différence n'a été observée
concernant la lipophilie des statines. Les résultats de l'analyse de
sensibilité restreinte aux nouveaux utilisateurs étaient
contradictoires.
Conclusions
Certains
patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou de démence mixte
présentant une indication pour un traitement hypolipémiant peuvent
bénéficier cognitivement d'un traitement par statines ; cependant, des
recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier les résultats
des analyses de sensibilité.
Malgré
le grand nombre d’études de cohortes observationnelles et quelques
essais cliniques sur les statines, leur capacité à prévenir la démence
ou à atténuer le déclin cognitif après l’apparition de la maladie reste
encore floue .
Plusieurs effets indésirables cognitifs légers et réversibles à court terme [ 23 , 24 ] ont conduit la FDA ( Food and Drug Administration) américaine à émettre une mise en garde concernant l'étiquetage des statines .
Cependant, de nombreuses revues systématiques et méta-analyses de
grande envergure n'ont pas confirmé ces effets indésirables sur les
fonctions cognitives [ 25 , 26 , 27 , 28 , 29 ], et certaines suggèrent même que l'utilisation de statines pourrait réduire le risque de maladie d'Alzheimer [ 25 , 30 , 31 , 32 , 33 ]. Les essais cliniques ont généralement rapporté un effet nul [ 34 , 35 , 36 ], mais ils manquaient souvent de puissance statistique ou utilisaient des outils d'évaluation cognitive moins robustes.
Les barres d'erreur de la dose journalière définie (DJD) chevauchent
celles des non-utilisateurs de statines pour les premières années, ce
qui indique l'absence de différence statistique :
Figure
3. Déclin cognitif, évalué par l'évolution du score MMSE au fil du
temps, chez les utilisateurs de statines comparés aux non-utilisateurs.
Le graphique illustre l'association entre l'augmentation des doses de
statines et le score MMSE au fil du temps, conformément aux prédictions
du modèle. Modèle de régression linéaire à effets mixtes, ajusté sur les
caractéristiques démographiques, les comorbidités et les traitements
concomitants, avec pondération par la probabilité inverse. DDD : dose
journalière définie. La DDD est définie par l'Organisation mondiale de
la Santé comme la dose journalière d'entretien moyenne supposée d'un
médicament pour son indication principale chez l'adulte. La visite
annuelle 1 correspond à la première mesure du MMSE (valeur initiale).
Leur hypothèse :
Le
problème n'est pas qu'ils ne fonctionnent pas ; c'est que vous n'en
avez pas pris une dose suffisamment élevée pendant une durée
suffisamment longue.
… Une relation dose-réponse a été observée dans une vaste étude de cohorte incluant uniquement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer [ 58 ]. Dans notre étude, un effet dose a été observé en comparant les utilisateurs et les non-utilisateurs de statines.
Le modèle de prédiction a montré un bénéfice après 3 ans ,
ce qui correspond au taux de renouvellement estimé du cholestérol
cérébral chez l'adulte, mais la plupart des données de notre cohorte se
regroupent pour des suivis plus précoces.
Une fenêtre temporelle d’intervention avec
des statines concernant la neuropathogenèse de la démence, ou le
parcours de vie d’un patient, pourrait exister car les changements
pathologiques neurodégénératifs de la MA commencent des décennies avant les symptômes cliniques [ 59 ].
L'effet protecteur des statines pourrait être obtenu par une amélioration à long terme de la charge vasculaire cérébrale , la restauration de l'homéostasie du cholestérol central perturbée et des effets neuroprotecteurs, possiblement aux stades précliniques [ 60 ] ou précoces de la MA [ 61 , 62 ].
Je
ne vais pas détailler tous les points forts et les limites de cette
étude, mais l'un des plus importants est que de faibles taux de lipides
sériques peuvent aggraver la fragilité, la démence et la maladie
d'Alzheimer :
… la comparaison entre les utilisateurs et les non-utilisateurs de statines introduit plusieurs biais importants .
Il
est important de noter que l'hyperlipidémie constitue une indication
pour la prise de statines à la quarantaine et représente un facteur de
risque de démence et de maladie d'Alzheimer. Par ailleurs, un faible taux de cholestérol en fin de vie est reconnu comme un indicateur de fragilité ou de stade prodromique de démence , en particulier de maladie d'Alzheimer [ 70 ].
Ces éléments peuvent induire un biais d'indication lors
de la comparaison entre utilisateurs et non-utilisateurs. De plus, les
cliniciens pourraient être moins enclins à prescrire des statines aux
patients âgés, notamment ceux présentant un déclin cognitif préexistant,
une fragilité ou des comorbidités, car le risque d' effets secondaires et de réduction de l'espérance de vie l'emporte sur le bénéfice du médicament.
S'ils sont utiles, pourquoi les interrompre ?
De
plus, une déficience cognitive pourrait entraîner l’arrêt des statines
ou l’abandon de l’étude, ce qui conduirait à une fausse association
bénéfique [ 41 , 71 ].
L'ironie :
Les patients plus âgés qui reçoivent des statines pour leur hypercholestérolémie pourraient naturellement présenter un risque plus faible de démence ou refléter une meilleure trajectoire cognitive [ 72 ], conduisant à une causalité inverse.
Enfin, un grand merci à David Diamond (@LDLSkeptic) pour avoir publié un lien vers cet article, qui coche quelques cases supplémentaires de la causalité de Bradford-Hill.
Une étude de 12 semaines menée en 2012 par Padala et al. a
révélé que les scores cognitifs au MMSE diminuaient chez les personnes
atteintes de la maladie d'Alzheimer qui prenaient des statines. Ces
scores s'amélioraient à l'arrêt du traitement, puis diminuaient à
nouveau lors de la reprise de l'auto-administration (c.-à-d. la
réintroduction du traitement).
Principaux enseignements de l’étude
pilote prospective de sevrage et de réintroduction de l’inhibiteur de
l’HMG-CoA réductase sur la cognition chez les patients atteints de
démence d’Alzheimer .21(Accès payant).
Résumé
Arrière-plan
Les statines sont
bien connues pour leurs bienfaits cardiovasculaires. Cependant, leurs
effets cognitifs sont encore mal compris. Nous avons émis l'hypothèse
que les personnes atteintes de démence préexistante seraient plus
vulnérables aux effets cognitifs liés aux statines.
Objectif
L'objectif
de cette étude était d'évaluer l'impact sur la cognition de l'arrêt et
de la réintroduction d'un inhibiteur de la
3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase (statine) chez les personnes atteintes de démence d'Alzheimer (MA) sous statines au départ.
Méthodes
Une
étude prospective ouverte de 12 semaines a été menée en gériatrie.
Dix-huit sujets âgés ont suivi une phase de sevrage de statines de 6
semaines, puis une phase de réintroduction de statines de 6 semaines. Le
critère d'évaluation principal était la cognition, mesurée par le
Mini-Mental State Examination (MMSE). Les critères d'évaluation
secondaires étaient la batterie neuropsychologique du CERAD (Consortium
to Establish a Registry for Alzheimer's Disease), l'échelle des
activités de la vie quotidienne (AVQ), l'échelle des activités
instrumentales de la vie quotidienne (AIVQ) et le cholestérol à jeun.
L'évolution des critères d'évaluation a été analysée par une ANOVA à
mesures répétées et des tests t appariés .
Résultats
À la fin de l'intervention, une différence significative a été observée au fil du temps pour le score MMSE ( p = 0,018) et le cholestérol total ( p = 0,0002), ainsi qu'une tendance à l'amélioration pour les scores des échelles ADL ( p = 0,07) et IADL ( p = 0,06). Des analyses complémentaires, réalisées à l'aide de tests t appariés , ont indiqué une amélioration du score MMSE (Δ1,9 [3,0], p = 0,014) à l'arrêt des statines et une diminution de ce score (Δ1,9 [2,7], p = 0,007) après la réintroduction du traitement. Le cholestérol total a augmenté à l'arrêt des statines ( p = 0,0003) et diminué lors de leur réintroduction ( p = 0,0007). Le score CERAD n'a pas varié au cours du temps ( p = 0,31). Il y avait une tendance à l'amélioration des scores des échelles ADL ( P = 0,07) et IADL ( P = 0,06) avec l'arrêt des statines, mais aucun changement avec la réintroduction.
Conclusions
Cette
étude pilote a mis en évidence une amélioration des fonctions
cognitives à l'arrêt des statines et une détérioration lors de leur
réintroduction. Les statines pourraient avoir un impact négatif sur les
fonctions cognitives des patients atteints de démence.
L’ Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) a récemment ajouté des mises en garde concernant la sécurité des statines et les risques de confusion et de pertes de mémoire . <sup>13 </sup>
Les premiers signes de tels effets indésirables provenaient de rapports
de cas décrivant une aggravation subjective et réversible des fonctions
cognitives chez des personnes prenant des statines, bien qu’aucun de
ces rapports ne comprenne de mesures cognitives objectives.<sup> 14 </sup>
Nous
avons également rapporté une série de cas où des patients atteints de
troubles cognitifs légers ou de démence ont présenté une amélioration
significative de leur score MMSE à l' arrêt des statines . <sup>15</sup> Deux
études prospectives ont montré de légers déclins cognitifs, de
signification incertaine, chez des adultes hyperlipidémiques traités par
statines.<sup>16, 17</sup>
Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer peuvent être plus sensibles aux effets secondaires des statines en raison d'anomalies de la transduction du signal, du métabolisme énergétique et du cholestérol dans le cerveau. 18
Nous
avons émis l'hypothèse que les patients atteints de démence
préexistante bénéficieraient d'une amélioration de leurs fonctions
cognitives à l'arrêt des statines et avons conçu une étude prospective
pour tester l'effet sur la cognition de l'arrêt et de la réintroduction
des statines.
Le
score total moyen au MMSE s'est amélioré à l'arrêt des statines et a
diminué lors de la réintroduction de la même statine. Ceci suggère un
effet néfaste des statines sur la cognition chez les patients atteints
de démence préexistante.
Plusieurs mécanismes pourraient expliquer comment les statines peuvent aggraver les troubles cognitifs. Les statines traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE) ,
selon leur solubilité dans les lipides (lipophiles) ou dans l'eau
(hydrophiles). Les statines lipophiles, comme la simvastatine et la
lovastatine, traversent la BHE et abaissent le taux de cholestérol cérébral à un niveau critique , provoquant des lésions neuronales .<sup>24,25</sup>
L'impact
sur la cognition serait également lié à la dose de statines lipophiles,
une dose plus élevée ayant un impact plus important sur
celle-ci.<sup>26</sup> De plus, il a été démontré que les statines lipophiles sont pro-inflammatoires dans
les monocytes humains in vitro et les leucocytes de souris in vivo, un
autre mécanisme par lequel la cognition pourrait être aggravée chez les
patients atteints de la maladie d'Alzheimer.<sup>27</sup>
En
raison de la petite taille de l'échantillon, nous n'avons pas pu
différencier les effets cognitifs des statines lipophiles (n = 6) et
hydrophiles (n = 12). D'autres études ont mis en évidence des effets
néfastes des statines sur la cognition.
Des déficits de l'attention et de la vitesse psychomotrice ont été rapportés lors de l'utilisation de la lovastatine, sans
déclin cognitif associé.<sup>16</sup> Dans un autre essai
en double aveugle contrôlé par placebo, une légère baisse des performances neuropsychologiques a été observée dans le groupe simvastatine par rapport au groupe placebo.<sup>17</sup>
Wagstaff
et al.<sup>14</sup> ont analysé 60 cas (36 sous
simvastatine, 23 sous atorvastatine et 1 sous pravastatine) de troubles de la mémoire rapportés par les patients et associés à la prise de statines. Aucun test de mémoire spécifique n'a été rapporté chez ces patients. Cependant, 50 % d'entre eux ont décrit des effets indésirables cognitifs dans les deux mois suivant le début du traitement par statine , et 56 % ont
rapporté une amélioration de leurs fonctions cognitives à l'arrêt du
traitement. Seuls 4 sujets ont été réintroduits dans le traitement par
statine et leurs troubles de la mémoire ont récidivé . <sup>14</sup>
Evans
et al.28 ont mené une enquête auprès de 171 sujets ayant signalé des
effets indésirables cognitifs liés à la prise de statines. Parmi les 143 sujets ayant interrompu leur traitement par statines en raison de ces effets indésirables, 128 ont rapporté une amélioration de leurs fonctions cognitives, parfois en quelques jours ; l’effet indésirable a donc été jugé probablement ou certainement lié au traitement par statines.28
Il est donc possible que certaines personnes soient sensibles à des effets indésirables cognitifs importants des statines et qu'un groupe plus important puisse présenter au moins de subtils changements cognitifs lors de tests rigoureux.
Il est important que les cliniciens reconnaissent que la présence de démence peut accroître encore la susceptibilité d'un patient au déclin cognitif induit par les statines.
Je ne m'en inquiéterais pas trop :
Nous avons délibérément choisi une durée de 6 semaines pour l'arrêt et la réintroduction des statines afin d'apaiser les inquiétudes concernant la perte des bénéfices cardiovasculaires des statines .
Nous
avions des inquiétudes quant à l'effet d'apprentissage lié à
l'administration du MMSE à intervalles plus rapprochés. Si un tel effet
s'était produit, la troisième visite aurait montré une amélioration
continue au lieu d'une baisse. Le fait que les scores MMSE aient diminué lors de cette troisième visite renforce la validité des résultats de notre étude pilote.
D’après
les mécanismes pathologiques évoqués, semblables à un vieillissement
accéléré, je m’attends à ce que les dommages s’accumulent sur plusieurs
mois et années :
On
a observé une tendance à l'amélioration significative des mesures de
l'état fonctionnel dans cette cohorte, ce qui suggère un possible impact
des statines sur cet état. Le cas échéant, cet impact pourrait se manifester bien plus de six semaines après
l'intervention. L'effet attendu de la prise de statines sur le taux de
cholestérol était tout à fait prévisible et contribue à attester de
l'observance du protocole par les participants.
Leur conseil : prenez-les pendant 4 à 6 semaines, puis effectuez un nouveau test pour détecter un éventuel déclin cognitif.
Qu'est-ce qu'il y a à ne pas aimer ?
Une
recommandation possible, fondée sur cette étude et sur la récente mise
en garde de la FDA concernant les effets secondaires cognitifs, serait
d'envisager une interruption de 4 à 6 semaines du traitement par
statines chez les patients atteints de démence, suivie d'une nouvelle
évaluation de leurs performances cognitives. Ces médicaments étant
destinés à procurer un bénéfice à long terme, une courte interruption de
leur prise ne devrait pas poser de problème à la plupart des patients.
Consentement éclairé, avec la possibilité de dire « Non ! »
Une véritable nouveauté :
CONCLUSIONS
Les
statines peuvent avoir des effets indésirables sur la cognition chez
les personnes atteintes de démence. Dans cette étude menée auprès de
personnes âgées présentant une démence légère à modérée, la cognition
s'est améliorée à l'arrêt des statines et s'est détériorée lors de leur
réintroduction. Des études portant sur un échantillon plus important et
sur une plus longue durée sont nécessaires pour évaluer plus précisément
les effets des différentes classes de statines sur la cognition et les
fonctions cognitives chez les patients atteints de démence préexistante.
Une approche prudente, au cas par cas, consisterait à discuter des risques et des avantages des statines avec le patient atteint de démence et son ou ses aidants, et à leur proposer un essai sans statine afin d'en déterminer l'effet sur la cognition et les fonctions cognitives.
3.1 C'est à nouveau le moment de se faire vacciner contre la grippe !
Une campagne publicitaire télévisée et d'affichage est en cours au Royaume-Uni cet automne.
Ce n'est pas la grippe qui me rend malade, c'est la comparaison avec une armure.
Joli piercing au nez aussi.
Malheureusement,
ce n'est pas une armure, c'est plutôt un seau qui prend l'eau. Un
prochain épisode de Substack abordera de nouvelles recherches montrant
une corrélation positive entre la vaccination contre la grippe et le
risque d'infection.
La
protection contre l'infection n'a jamais été un objectif final, et vous
risquez d'endommager votre cœur et d'augmenter votre risque de cancer
car il constitue une autre source de cytokines pro-inflammatoires :
N.B.
Veuillez vous assurer que vos vaccins contre la COVID-19, la grippe, le
VRS et le cytomégalovirus humain (CMV) sont à jour. Mais je n'avais
probablement pas besoin de vous le rappeler.
Des scientifiques réclament l'interdiction du bacon et du jambon, affirmant qu'ils sont liés au cancer.
Des scientifiques de renom réclament l'interdiction du bacon et du jambon vendus en supermarché ,
avertissant que les produits chimiques utilisés dans leur production
sont liés à plus de 50 000 cas de cancer colorectal au Royaume-Uni.
Les
nitrites, conservateurs qui permettent aux viandes transformées de
conserver leur couleur rose et d'allonger leur durée de conservation,
seraient responsables d'environ 5 400 cas par an. Le traitement de
chaque patient coûte en moyenne 59 000 £ et a représenté un coût
d'environ 3 milliards de livres sterling pour le NHS (service national de santé britannique) au
cours de la dernière décennie. Cet avertissement fait suite au
classement des viandes transformées par le Centre international de
recherche sur le cancer (CIRC) de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) comme cancérogènes du groupe 1, les plaçant ainsi dans la même catégorie de risque élevé que le tabac ou l'amiante.
Malgré
les risques connus, les ministres n'ont pratiquement pris aucune mesure
pour limiter l'exposition du public, déclare le professeur Chris Elliot
OBE, fondateur de l'Institut pour la sécurité alimentaire mondiale et
ancien conseiller du gouvernement.
Alfred Hitchcock : L'affaire de ce soir s'intitule « Le crime parfait ». Je ne sais plus qui a dit : « Un crime parfait, c'est comme un mariage parfait : leur perfection dépend du fait de ne pas se faire prendre. »
Une hypothèse erronée constitue le fondement d'un édifice de mensonges et de désinformation.22
On pourrait dire qu'il s'agit d'un empoisonnement de masse qui se
cache à la vue de tous, et de nombreuses recherches viennent étayer
cette hypothèse.
Cependant,
son action est insidieuse et se prolonge sur le long terme, avec des
pathologies qui peuvent mettre des décennies à se manifester. De plus,
de nombreux patients constatent une amélioration rapide après l'arrêt du
traitement.
Ces
Substacks n'ont pas pour but de vous conseiller sur la prise ou non de
statines. Cette décision relève de votre médecin. J'espère toutefois que
vous êtes désormais mieux à même de donner un consentement éclairé et
d'éviter d'être manipulé·e. Et si, pour une raison ou une autre, vous
devez en prendre, vous pouvez envisager la prise de suppléments de
géranylgéraniol comme « antidote ».
Pour résumer les résultats de la recherche de la partie 2 :
La
première statine commerciale, la lovastatine, a été introduite en 1987,
et les premiers effets secondaires graves (dont la rhabdomyolyse, une
affection médicale grave où les tissus musculaires endommagés se
dégradent rapidement) ont été signalés chez les patients un an plus
tard.
Le
blocage de la voie du mévalonate par les statines entraîne un large
spectre de pathologies, en partie dues à un dysfonctionnement
mitochondrial et à la production associée d'espèces réactives de
l'oxygène (ROS).
La
coenzyme Q10, un antioxydant et un important transporteur d'électrons
de la chaîne respiratoire mitochondriale, est diminuée par le blocage de
la voie du mévalonate.
Les cytokines pro-inflammatoires sont localement élevées, dans le cadre de l'activation de l'inflammasome.
Van
der Burgh et ses collègues ont démontré que le blocage de la voie du
mévalonate, obtenu dans une lignée cellulaire monocytaire par
l'administration de statine (simvastatine), produit des dommages
mitochondriaux et une altération de l'autophagie, liés à une diminution
des niveaux de prénylation des protéines.
Leurs
expériences suggèrent que l'accumulation de mitochondries endommagées
pourrait être le déclencheur de l'activation de l'inflammasome NALP3
(protéine 3 contenant les domaines NACHT, LRR et PYD), avec des taux
d'apoptose accrus.
La
carence en isoprénoïdes induite par les statines est corrélée à une
forte réduction de la prénylation des protéines, notamment du
géranylgéranyl pyrophosphate (GGPP). Ce phénomène est associé à
l'activation de la caspase-1 et à la production d'IL-1β oncogène et
neurotoxique.
La
formation de plaques amyloïdes-β et la maladie d'Alzheimer ont été
liées à un dysfonctionnement mitochondrial, et la toxicité des statines
est donc également impliquée en tant que facteur de risque.
Le
géranylgéraniol (GGOH), un alcool isoprénoïde, est inhibé par les
statines en raison du blocage de la voie du mévalonate. Chez l'humain,
il exerce le même rôle protecteur que les statines, mais de façon plus
marquée et sans leurs effets secondaires indésirables.
L'huile d'annatto, extraite des graines de Bixa orellana , un petit arbre, est une riche source naturelle de GGOH.
Les
résultats expérimentaux corroborent les activités antidyslipidémiques
et anti-inflammatoires du géranylgéraniol et des tocotriénols.
Des études in silico suggèrent
que le GGOH présente également une forte probabilité d'activité (Pa)
pour la protection des muqueuses, la régulation du métabolisme
lipidique, l'inhibition de l'expression du TNF, ainsi que des propriétés
antiulcéreuses, antinéoplasiques, anti-inflammatoires,
hypolipidémiantes et hypocholestérolémiantes. Les statines ne peuvent
compenser cette perte d'activité.
GGOH
supprime l'activation excessive de NF-κB dans la réponse inflammatoire
induite par le LPS dans les cellules THP-1, en empêchant l'expression
d'IRAK1 et de TRAF6.
Contrairement aux statines, le GGOH n'est pas toxique aux doses biologiquement actives.
Bien
que fréquemment prescrites aux patients diabétiques, les statines
peuvent paradoxalement induire un diabète de type 2 en perturbant la
capacité du foie à réguler la glycémie et en provoquant un
dysfonctionnement mitochondrial, ce qui entraîne une résistance à
l'insuline et un diabète dans un cercle vicieux.
Des
études montrent que la simvastatine stimule également l'expression des
gènes liés à la gluconéogenèse. La gluconéogenèse est le processus
métabolique par lequel le glucose est synthétisé à partir de précurseurs
non glucidiques ; elle constitue une étape clé du maintien de la
glycémie.
Les statines entraînant une élévation de la glycémie, les niveaux de glycogène diminuent.
La
supplémentation en GGOH atténue, dans une certaine mesure, les dommages
mitochondriaux induits par les statines, le risque de diabète,
l'atrophie musculaire et la perte nerveuse, et inhibe le NF-κB. Ceci
entraîne une réduction des cytokines inflammatoires (IL-6, IL-1β et
TNF-α) dans le plasma et le foie.
Le
cœur est particulièrement vulnérable en raison de la mitochondriopathie
induite par les statines, comme on l'observe dans le diabète, ce qui
pourrait expliquer en partie l'épidémie de cas d'insuffisance cardiaque.
La
cardiomyopathie diabétique est composée de facteurs non ischémiques et
se caractérise par des modifications structurelles et fonctionnelles du
muscle cardiaque. Ces modifications surviennent indépendamment de toute
maladie coronarienne préexistante.
La
perte de potentiel de membrane mitochondriale (ΔΨm) et la
dépolarisation induites par les ROS entraînent un dysfonctionnement
mitochondrial, la mort cellulaire et un dysfonctionnement électrique
cardiaque.
Il
a été constaté que le blocage de la voie du cholestérol sur une lignée
cellulaire neuronale induisait une mort cellulaire programmée dépendante
de la caspase 3 et de la caspase 9.
Une
étude a révélé que la simvastatine induisait une augmentation de 100 %
des niveaux d'IL-6 dans les cellules Daoy, par rapport au groupe témoin.
Les
mutations de l'ADNmt et/ou le dysfonctionnement mitochondrial sont
significativement associés aux maladies cardiovasculaires et à la mort
prématurée.
Il
est possible que le GGOH ne prévienne pas la neurotoxicité des statines
dans le SNC, car la synthèse du cholestérol se produit localement, dans
un système clos.
Les
statines augmentent localement le taux d'interleukine-1β via les
neutrophiles et les monocytes, et les niveaux d'IL-1β sont
significativement plus élevés chez les patients atteints de la maladie
d'Alzheimer, via une boucle de rétroaction.
Les statines orientent le système immunitaire vers un phénotype Th2, ce qui favorise la croissance tumorale.
Les
statines agissent en supprimant l'immunité innée et acquise, ce qui
altère davantage les voies anti-cancer et entraîne un risque accru de
septicémie ou de sepsis.
La
signalisation des lymphocytes T est altérée par l'inhibition d'un
antigène important de signalisation immunitaire des lymphocytes T appelé
LFA-1, et par la suppression des petites GTPases.
Une diminution de l'expression de l'IFN-γ par les lymphocytes T humains a également été démontrée.
Un
autre mécanisme passe par leurs effets négatifs directs sur les
cellules souches mésenchymateuses (CSM), les cellules mères des
macrophages (MQ).
Les
statines contribuent également à l'ostéoporose et à la dégradation du
collagène. Elles réduisent le potentiel de différenciation ostéogénique
et chondrogénique des cellules souches et augmentent les taux de
sénescence et d'apoptose cellulaires.
Une
étude a révélé que les patients atteints de diabète de type 2 sous
statines présentaient une progression accélérée de l'athérosclérose
calcifiée.
Les
statines inhibent les gènes de réparation de l'ADN, ce qui augmente le
risque, tout au long de la vie, de contracter de nombreux types de
cancer.
Les
statines diminuent l'activité des cellules dendritiques (DC) et peuvent
augmenter le risque d'hémorragie en provoquant une diminution du volume
plaquettaire moyen (MPV).
Les
statines diminuent la capacité des globules rouges à transporter
l'oxygène. Ceci explique en partie les douleurs musculaires, un effet
secondaire fréquent, et pourquoi plus de la moitié des personnes à qui
l'on prescrit des médicaments contre le cholestérol interrompent leur
traitement dans l'année qui suit.
« Les
médecins doivent être conscients que l’association de statines à
d’autres médicaments immunomodulateurs nécessite de la prudence, car une
bithérapie peut précipiter la réactivation de maladies infectieuses
latentes et favoriser la progression tumorale. »
Une
étude a montré que les statines ne diminuent pas le « mauvais
cholestérol » (LDL), mais d'autres études ont conclu que cette hypothèse
était de toute façon erronée et que les taux plasmatiques
d'apolipoprotéine B (apoB), de cholestérol non-HDL (HDL-C) et de
triglycérides sont des marqueurs de risque plus précis.
Au
moins deux études cliniques à grande échelle ont montré que les
statines n'ont que peu ou pas d'effet sur les taux de fibrillation
auriculaire.
De
nombreux critères de Bradford-Hill ont été remplis par des études où
les scores cliniques de cardiomyopathie et les scores du Mini-Mental
State Examination (MMSE) se sont améliorés après que les patients ont
cessé de prendre des statines, puis ont diminué à nouveau lorsqu'ils ont
repris leur traitement (réintroduction).
C'est
beaucoup d'informations à assimiler, mais cela est dû à la grande
variété de pathologies causées par ces médicaments, et c'est quelque
chose que je ne peux pas toujours anticiper lorsque je commence mes
recherches pour une étude.
Il
me semble important de regrouper autant d'études que possible dans un
seul Substack, afin qu'il puisse servir de référence et permettre un
consentement éclairé. Toutes les sources sont citées à cette fin, soit
dans le texte, soit dans la section ci-dessous.
Merci de votre lecture et de votre soutien continu.
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Les
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Copié de : https://www.cielvoile.fr/2021/04/jacques-attali-l-avenir-de-la-vie-1981-extrait.html? de Jacques Attali dans "L'avenir de la vie" 1981 - Extrait À l'avenir il s'agira de trouver un moyen de réduire la population. Nous commencerons par les vieux, car dès qu'il dépasse 60- 65 ans l'homme vit plus longtemps qu'il ne produit et il coûte cher à la société. Ensuite les faibles puis les inutiles qui n'apportent rien à la société car il y en aura de plus en plus, et surtout enfin les plus stupides.Une euthanasie ciblant ces groupes ; l'euthanasie devra être un instrument essentiel de nos sociétés futures, dans tous les cas de figure. On ne pourra bien sûr pas exécuter les gens ou faire des camps. Nous nous en débarrasserons en leur faisant croire que c'est pour leur bien. La population trop nombreuse, et pour la plupart inutile, c'est quelque chose d'économiquement trop coûteux. Sociétalement, il est également bien préfé...
Le texte ci-après a été publié dans le N° 84 du magazine TOP SECRET, qui tire à 30.000 exemplaires. Il a été écrit par Madame KVALTINOVA , dans une des langues étrangères qu'elle maitrise remarquablement bien : le français. Madame KVALTINOVA a choisi de vivre en FRANCE, parce que notre pays à la réputation d'y défendre les droits humains et de traiter les citoyens avec respect et dignité. Pourtant, à travers ce texte CE N'EST PAS VOUS QUI ĒTES FOU , elle nous apprend qu'elle connaît , pour les subir, les cruautés et la barbarie du HCR et du HCE * (1) Par ce texte, elle nous explique ce qu'elle en sait , pour aider les autres victimes et essayer d'avertir le grand public contre cette monstruosité qui est le sort au quotidien de ceux qu'on appelle du terme général d "individus ciblés" ou encore tout simplement "cibles" HARCÈLEMENT ÉLECTROMAGNÉTIQUE ET HARCÈLEMENT EN RÉSEAU: ce n’est pas vous qui êtes fou. ...
De : https://www.midwesterndoctor.com/p/we-now-have-proof-the-covid-vaccines? Examen des causes et des traitements des lésions neurologiques courantes causées par la vaccination A Midwestern Doctor Jun 20, 2024 L'histoire en un coup d'œil : -Les lésions neurologiques subtiles et manifestes sont l'une des conséquences les plus courantes d'un préjudice pharmaceutique. -Les vaccins COVID-19 excellent dans l'endommagement de la cognition, et beaucoup d'entre nous ont remarqué des troubles cognitifs subtils et manifestes à la suite de la vaccination, que relativement peu de gens savent comment traiter. -Pendant longtemps, l'hypothèse selon laquelle les vaccins altèrent les facultés cognitives était "anecdotique", car elle était fondée sur des observations faites par des personnes de leur entourage ou des patients. -Récemment, d'importants ensembles de données sont apparus, montrant que ce phénomène est bien réel et que les graves lésions causées p...
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