"Covid-19 confirmé" et "Covid-19 suspecté" - Des questions posées par Peter DOSHI

 L’article original à pour titre :  Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s ‘95% Effective’ Vaccines — We Need More Details and the Raw Data

Peter Doshi: Vaccins «efficaces  95%» de Pfizer et Moderna - Nous avons besoin de plus de détails et des données brutes 

L'article est en anglais à : https://blogs.bmj.com/bmj/2021/01/04/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-we-need-more-details-and-the-raw-data/

Peter Doshi est rédacteur associé au BMJ et au sein de l'équipe News & Views. Basé à Baltimore, il est également professeur adjoint de recherche sur les services de santé pharmaceutique à l'École de pharmacie de l'Université du Maryland. Ses recherches portent sur les politiques liées à la sécurité des médicaments et à l'évaluation de l'efficacité dans le contexte de la réglementation, de la médecine factuelle et des débats sur l'accès aux données.  

Peter Doshi a également un intérêt marqué pour le journalisme comme moyen d'encourager de meilleures pratiques et d'améliorer l'entreprise de recherche. Depuis 2009, Doshi travaille sur une revue systématique Cochrane des inhibiteurs de la neuraminidase pour la grippe. Cette revue a développé des méthodes innovantes pour évaluer les informations réglementaires, y compris les rapports d'études cliniques.  

Peter Doshi a  complété son cursus par  des recherches en efficacité comparative à Johns Hopkins . Il   a un  doctorat du Massachusetts Institute of Technology en histoire, anthropologie et science, technologie et société 

Ce texte utilise l’expression « en insu »  qui est est définie comme suit par la Fondation contre le le cancer

Type d'essai clinique ou d’étude de recherche lors duquel les participants, les chercheurs, ou les deux, ne connaissent pas les renseignements particuliers (groupe dont fait partie un participant par exemple) qui pourraient les influencer ou créer un biais, ce qui risque de fausser les résultats finaux.Lorsque seuls les participants ne connaissent pas les renseignements particuliers, l’étude s’appelle étude à simple insu. Lorsque ni les participants, ni les chercheurs ne connaissent les renseignements particuliers, elle s’appelle étude à double insu.Comparer avec étude ouverte

" Il y a cinq semaines, lorsque j'ai soulevé des questions sur les résultats des essais de vaccins COVID-19 de Pfizer et Moderna, les seuls éléments disponibles   dans le domaine public étaient les protocoles d'étude et quelques communiqués de presse. Aujourd'hui, deux publications de revues et environ 400 pages de données résumées sont disponibles sous la forme de multiples rapports présentés par et à la FDA avant l'autorisation d'urgence par l'agence du vaccin à ARNm de chaque entreprise. Si certains détails supplémentaires sont rassurants, d'autres ne le sont pas. Ici, je souligne les nouvelles préoccupations concernant la fiabilité et la signification des résultats d'efficacité rapportés.

"COVID-19 suspecté"

Toute l'attention s'est concentrée sur des résultats d'efficacité spectaculaires: Pfizer a signalé 170 cas de COVID-19 confirmés par PCR, répartis de 8 à 162 entre les groupes vaccin et placebo. Mais ces chiffres étaient éclipsés par une catégorie de maladie appelée «COVID-19 suspecté» - ceux avec un COVID-19 symptomatique qui n'ont pas été confirmés par PCR. Selon le rapport de la FDA sur le vaccin de Pfizer, il y a eu «3410 cas au total de COVID-19 suspectés, mais non confirmés, dans la population globale de l’étude, 1594 dans le groupe vacciné contre 1816 dans le groupe placebo».

Avec 20 fois plus de cas suspectés que de cas confirmés, cette catégorie de maladie ne peut être ignorée simplement parce qu'il n'y avait pas de résultat positif au test PCR. En effet, cela rend d'autant plus urgent le besoin de compréhension . Une estimation approximative de l'efficacité du vaccin contre le développement des symptômes du COVID-19, avec ou sans résultat positif au test PCR, serait une réduction du risque relatif de 19% (voir note de bas de page en anglais)) - bien en dessous du seuil d'efficacité de 50% pour l'autorisation fixée par les régulateurs. Même après élimination des cas survenus dans les 7 jours suivant la vaccination (409 sous vaccin Pfizer contre 287 sous placebo), qui devraient inclure la majorité des symptômes dus à la réactogénicité du vaccin à court terme, l’efficacité du vaccin reste faible: 29% (voir note de bas de page en anglais).

Si la plupart  de ces cas suspects concernaient des personnes dont le résultat du test PCR était faussement négatif, cela diminuerait considérablement l'efficacité du vaccin. Mais étant donné que les maladies de type grippal ont toujours eu une myriade de causes - rhinovirus, virus grippaux, autres coronavirus, adénovirus, virus respiratoire syncytial, etc. - certains ou plusieurs des cas suspects de COVID-19 peuvent être dus à un agent causal différent.

Mais pourquoi l'étiologie devrait-elle avoir de l'importance? Si ceux qui subissent un «COVID-19 suspecté» ont eu essentiellement la même évolution clinique que le COVID-19 confirmé, alors «COVID-19 suspecté et confirmé» peut être un critère d'évaluation plus cliniquement significatif que le covid-19 simplement confirmé.

Cependant, si le COVID-19 confirmé est en moyenne plus sévère que le COVID-19 suspecté, il faut tout de même garder à l'esprit qu'en fin de compte, ce n'est pas la gravité clinique moyenne qui compte, c'est l'incidence de la maladie grave qui affecte  les admissions à l'hôpital.  

Avec 20 fois plus de covid-19 suspecté que de covid-19 confirmé, et des essais non conçus pour évaluer si les vaccins peuvent interrompre la transmission virale, une analyse de la maladie grave indépendamment de l'agent étiologique - à savoir, les taux d'hospitalisation, les cas de soins intensifs et les décès parmi les participants aux essais - semble justifié, et c'est le seul moyen d'évaluer la capacité réelle des vaccins à surmonter la pandémie.

Il est clairement nécessaire de disposer de données pour répondre à ces questions, mais le rapport de 92 pages de Pfizer ne mentionnait pas les 3410 cas de «COVID-19 suspectés». Il ne le faisait pas non plus dans sa publication dans le New England Journal of Medicine. 

Aucun des rapports sur le vaccin de Moderna non plus. La seule source qui semble l'avoir signalé est l'examen du vaccin de Pfizer par la FDA.

Les 371 personnes exclues de l'analyse de l'efficacité du vaccin Pfizer 

Une autre raison pour laquelle nous avons besoin de plus de données est d’analyser un détail inexpliqué trouvé dans un tableau de l’examen du vaccin de Pfizer par la FDA: 371 personnes exclues de l’analyse d’efficacité pour «des écarts de protocole importants sur ou avant 7 jours après la dose 2». 

Ce qui est préoccupant, c'est le déséquilibre entre les groupes randomisés dans le nombre de ces individus exclus: 311 du groupe vaccin contre 60 sous placebo. (En revanche, dans l’essai de Moderna, seuls 36 participants ont été exclus de l’analyse de l’efficacité pour les «écarts de protocole majeurs» - 12 groupes vaccinaux contre 24 groupes placebo.) Quels étaient ces écarts de protocole dans l’étude de Pfizer et pourquoi y avait-il cinq fois plus de participants exclus dans le groupe vacciné? Le rapport de la FDA ne le dit pas, et ces exclusions sont même difficiles à repérer dans le rapport de Pfizer et dans la publication du journal. 

Fièvre et analgésiques, levée de l'insu et comités de sélection des effets connus  primaires 

Le mois dernier, j'ai exprimé mon inquiétude quant à la confusion potentielle induite par des médicaments contre la douleur et la fièvre pour traiter les symptômes. J'ai émis l'hypothèse que ces médicaments pourraient masquer les symptômes, conduisant à une sous-détection des cas de COVID-19, peut-être en plus grand nombre chez les personnes qui ont reçu le vaccin et ce,  dans le but de prévenir ou de traiter les effets indésirables. 

Cependant, il semble que ce potentiel de confusion des résultats soit assez limité: bien que les résultats indiquent que ces médicaments ont été pris environ 3 à 4 fois plus souvent chez les personnes ayant reçu le vaccin que chez les receveurs de placebo (au moins pour le vaccin de Pfizer - Moderna n'a pas donné d’information  aussi claire), leur l'utilisation était vraisemblablement concentrée dans la première semaine après l'utilisation du vaccin, prise pour soulager les effets indésirables locaux et systémiques post-injection. Mais les courbes d'incidence cumulative suggèrent un taux assez constant de cas confirmés de COVID-19 au fil du temps,  avec des dates d'apparition des symptômes s'étendant bien au-delà d'une semaine après l'administration.

Cela dit, le taux plus élevé d'utilisation de médicaments dans le vaccin  dans le bras fournit une raison supplémentaire de s'inquiéter de la non-levée de l'insu . Compte tenu de la réactogénicité des vaccins, il est difficile d’imaginer que les participants et les chercheurs ne pourraient pas  émettre des hypothèses  éclairées au sein du groupe auquel ils appartenaient. Le principal critère d’évaluation des essais est relativement subjectif, ce qui fait de la levée de l’insu une préoccupation importante. Pourtant, ni la FDA ni les entreprises ne semblent avoir formellement pris en compte la fiabilité de la procédure en aveugle et ses effets sur les résultats rapportés. 

Nous n'en savons pas non plus suffisamment sur les modes de fonctionnement des principaux comités d'arbitrage concernant les faits marquants  relatifs aux cas de COVID-19. 

Est-ce qu’ils ont oblitéré des données sur les anticorps et des informations sur les symptômes des patients au cours de la première semaine suivant la vaccination?

Quels critères ont-ils employés et pourquoi, avec un fait marquant  principal consistant en un résultat rapporté par le patient (symptômes du COVID-19) et un résultat de test PCR, un tel comité était-il même nécessaire? 

Il est également important de comprendre qui faisait partie de ces comités. Bien que Moderna ait nommé son comité d’arbitrage composé de quatre membres - tous des médecins affiliés à l’université - le protocole de Pfizer indique que trois employés de Pfizer ont fait le travail. Oui, les membres du personnel de Pfizer.