I "Je m'appelle Spartacus" : Plongée en profondeur dans le COVID-19 - I ère partie
De : https://dailyexpose.uk/2022/03/19/new-my-name-is-spartacus-covid-19-deep-dive-part-i/
"Je m'appelle Spartacus" : Plongée en profondeur dans le COVID-19 1ère partie
Le syndrome respiratoire aigu sévère
Il existe cinq virus du genre Betacoronavirus connus pour infecter les humains : OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV et SARS-CoV-2. Les alphacoronavirus 229E et NL63 et les bétacoronavirus OC43 et HKU1 provoquent le rhume.
Le SARS-CoV, le MERS-CoV et le SARS-CoV-2 ne sont pas des rhumes. Leurs symptômes peuvent aller des symptômes du rhume ou de la grippe à une septicémie virale aiguë qui entraîne une pneumonie, une défaillance organique et la mort.
Le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (également connu sous le nom de SRAS-CoV) a été responsable d'une épidémie majeure en Asie du Sud-Est qui a duré de 2002 à 2004. La maladie a principalement touché des personnes en Chine, à Hong Kong, à Taïwan, à Singapour et au Vietnam, ainsi que certains employés de soins de santé au Canada. Par rapport au COVID-19, l'épidémie était assez faible. Il y a eu environ 8100 à 8400 cas dans le monde et près de huit cents décès.
En 2002, les premiers cas de SRAS sont apparus dans la province de Guangdong, en Chine. En raison de la gravité des symptômes pulmonaires du virus, il a rapidement attiré l'attention des autorités, qui se sont déplacées pour traiter et isoler les patients du mieux qu'elles pouvaient. Beaucoup de ces patients ont été mis sous ventilateurs et ont reçu d'énormes doses de méthylprednisolone pour les maintenir en vie. Certains survivants se sont retrouvés avec des problèmes de santé à long terme à cause de ce traitement de dernière minute, notamment une ostéonécrose induite par les stéroïdes.
Lors d'un incident particulier, dans les buildings Amoy Gardens à Kowloon, des centaines de personnes ont été infectées par le SRAS lorsque des particules virales ont été transmises entre les appartements par la plomberie. Les locataires avaient laissé s'assécher les évacuations des conduits de leur salle de bain , ce qui a provoqué la remontée de particules virales en aérosol dans les déchets humains dans leurs appartements , les rendant malades.
On pense que le SRAS est originaire de chauves-souris, puis a été transmis à des civettes palmistes masquées avant d'être transmis à l'homme en tant que maladie zoonotique. Cependant, ses véritables origines restent inconnues . Aussi rapidement qu'il est apparu, il a complètement disparu et aucun autre cas n'a été confirmé au-delà de 2004.
En 2012, le premier cas de syndrome respiratoire du Moyen-Orient a été détecté en Arabie saoudite. On pensait qu'il provenait des chauves-souris, avant de sauter aux chameaux, puis aux gens. Le MERS est une maladie mortelle, avec un taux de létalité de l'ordre de 30 %, mais il est heureusement assez rare, et ce chiffre de mortalité peut être surestimé en raison d'une sous-surveillance. Le MERS-CoV utilise un récepteur d'entrée de l'hôte différent du SRAS-CoV ; Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) au lieu de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Cela peut expliquer certaines de ses propriétés uniques, vis-à-vis de la pathogenèse.
Le SARS-CoV est structurellement et génétiquement très similaire au SARS-CoV-2, l'agent causal du COVID-19. Les deux virus provoquent le même ensemble général de symptômes. Toux sèche, douleurs musculaires, fièvre et léthargie. Dans le COVID-19, en outre, des diarrhées, des vomissements et une perte du goût et de l'odorat ont été signalés. Pour la majorité des personnes qui contractent le COVID-19, ces symptômes disparaissent en environ une semaine, laissant une mauvaise fatigue , mais sinon, vivant et en bonne santé. Dans les cas graves, le SRAS et le COVID-19 peuvent tous deux entraîner une septicémie, une pneumonie, un SDRA atypique, une défaillance d'organe et la mort, en raison d'une réponse immunitaire dérégulée et extrêmement exubérante. COVID-19 a en outre des propriétés pathologiques très inhabituelles, qui seront discutées plus tard.
Les séquelles du SRAS sont très similaires à celles du COVID-19. En 2021, les médias ont fait de nombreuses références aux "covid longs " et aux personnes souffrant de ce phénomène. Les scientifiques appellent cette condition PASC, ou séquelles post-aiguës de COVID-19 . Cette condition n'est pas nouvelle pour quiconque a étudié le SRAS; de nombreux survivants du SRAS de l'épidémie de 2002 à 2004 ont subi des séquelles à long terme, notamment une fibrose pulmonaire et une encéphalomyélite myalgique post-virale/syndrome de fatigue chronique. Certaines de ces personnes ont continué à souffrir d'EM/SFC pendant plusieurs années, en fait, certains survivants ayant déclaré avoir été touchés par les séquelles du SRAS jusque dans les années 2010.
Les médias ont agi comme si ce soi-disant « Long COVID » était quelque chose de mystérieux. Ce n'est pas le cas . Il s'agit d'une conséquence bien établie des virus de type SRAS et reconnu par la littérature scientifique depuis plus d'une décennie .
Il y avait des signes que le SRAS-CoV était également une maladie vasculaire. Puisqu'il partage le même récepteur d'entrée avec le SRAS-CoV-2, il s'ensuit que le SRAS-CoV peut attaquer le tissu endothélial vasculaire de la même manière. Certains articles datant d'aussi loin que 2005 décrivent certaines caractéristiques du SRAS-CoV comme ressemblant à une vascularite .
Comment le COVID-19 a-t-il autant aveuglé les scientifiques ? Ce que nous avons observé à l'ICENI de manière anecdotique était une sorte de départ de zéro parmi les chercheurs. Très peu ont pris le temps d'examiner la pathologie du SRAS à la recherche d'indices, comme nous l'avons fait. Au lieu de cela, COVID-19 a été traité comme entièrement nouveau. De très nombreuses années de recherche très précieuse sur le SRAS ont été abandonnées au profit d'un nouveau départ.
On peut soutenir que le nom COVID-19, lui-même, était trompeur. Si la maladie avait été appelée SRAS-2, les scientifiques et les médecins auraient peut-être été plus enclins à examiner la pathologie du SRAS pour relancer leurs recherches. Au lieu de cela, ils sont repartis de zéro. Pendant une année entière, cela a laissé les gens se gratter la tête. Qu'est-ce que le COVID-19, exactement ?
Le public, majoritairement paniqué à cause de la réponse des médias, et qui incluait ceux, à juste titre en colère à cause des fermetures et d'autres mesures de contrôle draconiennes, n'avait absolument aucune idée de ce qu'était ce virus, ni de la façon dont il rendait les gens si malades en premier lieu. Certains ont commencé à soupçonner qu'ils avaient été trompés. Beaucoup de gens ne connaissaient personne qui en était mort. Pendant ce temps, même un examen superficiel des sources primaires des revues montrait que des milliers et des milliers d'articles avaient été publiés sur cette maladie et ses propriétés observées sur une base continue, et que les médias ont systématiquement omis de rapporter de manière précise et franche, laissant les gens avec une impression profondément polarisée de COVID-19 comme quelque part entre une grippe inoffensive et la variole. Certaines personnes ont été très perturbées par des reportages malhonnêtes et des fonctionnaires indécis.
La vérité est quelque part entre les deux. Ce n'est pas une grippe, mais ce n'est certainement pas la variole non plus.
En parlant de variole, pendant des milliers d'années, l'humanité a coexisté avec cette maladie incroyablement mortelle, désagréable et défigurante. Même si cela a provoqué sporadiquement des épidémies qui ont tué des millions de personnes, nous n'avons pas délibérément paralysé notre économie, laissant les gens faire face au chômage et aux morts de désespoir, ou retirant la nourriture de la bouche des enfants, pour contrer ce type de phénomène . Bien qu'il y ait eu des mesures raisonnables de contrôle des épidémies pour faire face à la variole, dans des situations la plupart, nous avons simplement vécu notre vie normalement et avons laissé la nature suivre son cours.
Or, naturellement, la pratique de la médecine moderne est hostile à cela. C'est pourquoi il existe des milliers de types différents de médicaments, de vaccins et d'autres contre-mesures pour faire face à diverses maladies. Cependant, la réaction excessivement frénétique, désorganisée et socio-économiquement préjudiciable au COVID-19 soulève de nombreuses questions qui lui sont propres. À savoir, qu'est-ce qui donne aux politiciens, aux journalistes et aux milliardaires le droit de prétendre exercer la médecine ?
Jour après jour, nous sommes accueillis par un cortège de têtes parlantes, comme Bill Gates. Très peu d'entre eux sont des scientifiques ou des médecins, et pourtant, ils insistent pour que nous apportions des changements massifs à notre mode de vie en fonction de leurs caprices, tout en demandant aux gens ordinaires d'éviter d'écouter ceux qui contredisent le récit officiel. Ethan Siegel, écrivant pour Forbes, a déclaré avec audace qu'il ne faut pas "faire ses propres recherches" en ce qui concerne le COVID-19.
Cela semble raisonnable à beaucoup de gens. Après tout, la plupart des gens ne sont malheureusement pas équipés des connaissances nécessaires pour aborder seuls l'épidémiologie ou la virologie. Cependant, c'est vraiment à côté de la question. La vraie question ici est, que trouveriez-vous réellement si vous faisiez des recherches sur le COVID -19 par vous-même ?
SRAS-CoV-2
Le SARS-CoV-2 est un virus ssRNA enveloppé à sens positif avec un grand génome d'environ 29,8 kilobases de long. Chaque virion SARS-CoV-2 individuel est de forme approximativement sphérique et d'environ 120 nanomètres de large (à titre de comparaison, un cheveu humain typique a une épaisseur d'environ 80 000 à 100 000 nanomètres). Les coronavirus sont nommés pour leur apparence au microscope électronique à balayage, avec un « halo » de protéines Spike qui se projettent à partir de leurs surfaces.
Chemical & Engineering News - Que savons-nous des 29 protéines du nouveau coronavirus ?
Le SARS-CoV-2 a quatre protéines structurelles (en haut) : les protéines E et M, qui forment l'enveloppe virale ; la protéine N (détail non illustré), qui se lie au génome ARN du virus ; et la protéine S, qui se lie aux récepteurs humains. Le génome viral se compose de plus de 29 000 bases et code 29 protéines (en bas). Les protéines non structurelles sont exprimées sous la forme de deux longs polypeptides, dont le plus long est découpé par la protéase principale du virus. Ce groupe de protéines comprend la protéase principale (Nsp5) et l'ARN polymérase (Nsp12).
Le virion a quatre protéines structurelles, S (Spike), E (Enveloppe), M (Membrane) et N (Nucleocapsid). Le virus infecte une cellule en fixant sa protéine Spike à un récepteur à la surface d'une cellule humaine, en fusionnant la membrane virale et la membrane cellulaire et/ou en attirant le virus dans la cellule par endocytose. Ce processus libère la protéine N enroulée contenant le génome du virus dans la cellule, ce qui détourne la machinerie de synthèse des protéines de la cellule pour produire plus de virions.
Les coronavirus produisent également des vésicules à double membrane à l'intérieur des cellules qui se comportent comme quelque chose de semblable à des organites, agissant comme des usines à protéines virales.
Les complexes de réplicase se trouvent sur des vésicules à double membrane (DMV) qui contiennent de l'ARN viral à double brin. L'expression d'un petit sous-ensemble de protéines virales, y compris nsp3 et nsp4, est suffisante pour induire la formation de ces DMV dans les cellules humaines, ce qui suggère que les deux protéines déforment les membranes de l'hôte en de telles structures. Nous discuterons de la formation des DMV et donnerons un aperçu des autres processus de remodelage membranaire induits par les coronavirus.
Parce que certains coronavirus provoquent le rhume, certains ont été amenés à croire que le COVID-19 est complètement exagéré ; le rhume déguisé. Cependant, tous les coronavirus ne sont pas égaux et les sarbecovirus sont des pathogènes universellement méchants.
Symptômes du covid19
Le COVID-19 est décrit dans la littérature médicale comme ayant des "manifestations protéiformes", ce qui n'est qu'une façon fantaisiste de dire que les symptômes varient considérablement. Si largement, en fait, que la maladie trompe le diagnostic, imitant une grande variété d'autres maladies.
Voici une liste de nombreux signes et symptômes attribués au COVID-19 :
- Toux sèche
- Fièvre
- Mal de tête
- Courbatures
- Essoufflement/hypoxie
- Pneumonie et SDRA
- Crachant des taches de sang
- La diarrhée
- Perte de l'odorat ou du goût, ou altération de l'odorat ou du goût
- Méningo-encéphalite
- Saisie (rarement)
- Dysautonomie
- Accident vasculaire cérébral
- Attaque cardiaque
- Œdème pulmonaire
- Embolie pulmonaire
- Fibrose pulmonaire
- Inflammation du muscle cardiaque
- Insuffisance rénale
- Hémorragie intestinale
- Éruption
- Purpura
- Livedo réticulaire transitoire
- Acidocétose diabétique
- Douleur testiculaire
- État septique
- Défaillance de plusieurs organes
Ce n'est même pas une liste exhaustive.
La plupart expriment leur incrédulité face à tout cela. Un seul virus peut-il vraiment causer une telle variété de symptômes ? Techniquement, oui. Surtout parce que ce n'est pas le virus lui-même qui en fait la majeure partie. C'est le propre système immunitaire du patient qui est trompé par le virus pour qu'il se retourne contre son corps. Ceci sera décrit plus en détail dans les sections suivantes.
Dans les rares cas où il évolue vers une septicémie, le COVID-19 peut être une maladie très grave, potentiellement mortelle. Il a tellement de manifestations différentes qu'il peut être difficile de diagnostiquer, au début. C'est-à-dire jusqu'à ce que l'on commence à effectuer des tests sanguins. Le COVID-19 est associé à un ensemble très particulier de résultats de laboratoire.
- O2 Sat <90 %
- D-dimère élevé
- Protéine C-réactive élevée
- IL-6 et TNF-alpha élevés
- Procalcitonine normale (une procalcitonine élevée peut indiquer une maladie grave)
- AST/ALT élevé
- LDH élevée
- Temps de prothrombine élevé
- Troponine élevée
- Créatine phosphokinase élevée
- Thrombocytopénie
- Neutrophilie
- Lymphopénie
- Ferritinémie
- Hypokaliémie
- Albuminurie
- Hématurie
Si vous voyez cela sur les résultats des tests de diagnostic de quelqu'un et qu'il tousse et qu'il souffre d'hypoxie ou de pneumonie, vous pouvez presque être sûr qu'il s'agit du COVID-19. Une tomodensitométrie des poumons et l'observation sous opacités en verre dépoli le confirmeront, cependant, certains patients souffrent d'une "hypoxie silencieuse" inhabituelle même sans signes pulmonaires extérieurs.
Évolution clinique et mortalité de la COVID-19
Après exposition, il faut environ 2 à 5 jours pour que le SRAS-CoV-2 incube. Après l'apparition des symptômes, il y a encore 5 à 7 jours de symptômes de rhume ou de grippe. Pour la grande majorité des personnes infectées, il se résout à ce stade, peut-être avec quelques séquelles légères comme une perte persistante d'odorat ou de goût. Pour quelques malchanceux, il évolue vers une hyperinflammation sévère vers le jour 8 à 10, et cela dure environ 10 ou 11 jours. Le délai entre l'apparition des symptômes et la résolution ou la mort peut être aussi long que 21 jours, environ, avec une période d'incubation supplémentaire de 2 à 5 jours avant cela.
Le COVID-19 peut être divisé en trois stades distincts, commençant au moment de l'infection (stade I), évoluant parfois vers une atteinte pulmonaire (stade II, avec ou sans hypoxémie) et moins fréquemment vers une inflammation systémique (stade III). En plus de modéliser les étapes de la progression de la maladie ainsi que les tests de diagnostic, nous avons également créé un algorithme de traitement qui prend en compte l'âge, les comorbidités, la présentation clinique et la progression de la maladie pour suggérer des classes de médicaments ou des modalités de traitement. Cet article présente les premières recommandations fondées sur des données probantes pour un traitement individualisé de la COVID-19.
La raison pour laquelle il est si difficile de calculer la mortalité due au SRAS pendant une pandémie en cours est la durée de l'évolution de la maladie. Il arrive par vagues. Alors que certaines personnes meurent, d'autres ne font que s'infecter, et ainsi de suite. La seule façon de calculer avec précision la mortalité est d'attendre la fin de l'épidémie, puis de la comptabiliser. Malgré tout, il existe de nombreuses données sur la mortalité due au COVID-19.
Il existe deux chiffres principaux différents utilisés en épidémiologie pour examiner la mortalité d'une maladie. Ce sont le taux de létalité, ou CFR, et le taux de létalité par infection, ou IFR. Le CFR est le nombre de cas confirmés d'une maladie divisé par le nombre de décès. L'IFR est le nombre total d'infections dues à une maladie divisé par le nombre de décès. La raison pour laquelle ils préfèrent souvent utiliser le CFR pour mesurer la mortalité d'une maladie est que de très nombreuses infections échappent à la surveillance. L'IFR n'est jamais qu'une estimation grossière, pour la plupart, même s'il s'agit essentiellement du véritable chiffre de «mortalité» d'une maladie.
Pour le COVID-19, l'IFR est d'environ 0,23 à 0,27 %, avec une grande disparité dans la gravité de la maladie en fonction de l'âge ou des comorbidités. Cela signifie qu'en moyenne, le virus tue environ 1 personne sur 434 à 1 personne sur 370 qu'il infecte. Chez les personnes jeunes et en bonne santé, la mortalité est beaucoup, beaucoup plus faible que cela. Ce n'est pas la variole, et ce n'est pas une condamnation à mort. Loin de là. On en réchappe la plupart du temps.
Taux de mortalité par infection du COVID-19 déduit des données de séroprévalence
J'ai inclus 61 études (74 estimations) et huit estimations nationales préliminaires. Les estimations de la séroprévalence variaient de 0,02 % à 53,40 %. Les taux de mortalité par infection variaient de 0,00 % à 1,63 %, les valeurs corrigées de 0,00 % à 1,54 %. Sur 51 sites, le taux médian de mortalité par infection au COVID-19 était de 0,27 % (corrigé de 0,23 %) : le taux était de 0,09 % dans les sites où les taux de mortalité de la population COVID-19 étaient inférieurs à la moyenne mondiale (< 118 décès/million), 0,20 % dans les lieux avec 118 à 500 décès par COVID-19/million de personnes et 0,57 % dans les lieux avec > 500 décès par COVID-19/million de personnes. Chez les personnes de moins de 70 ans, les taux de mortalité par infection variaient de 0,00 % à 0,31 % avec des médianes brutes et corrigées de 0,05 %.
L'âge est un facteur très important de la morbidité et de la mortalité liées au COVID-19 qui a entraîné un vaste fossé dans la gravité de la pandémie entre les pays riches avec une moyenne d'âge élevée et les pays pauvres avec beaucoup de jeunes et peu de personnes âgées.
Nature - Modèles de mortalité et d'immunité par âge du SRAS-CoV-2
En revanche, pour de nombreux pays européens, nous observons une incidence de décès chez les personnes âgées plus élevée que prévu (Fig. 4a ). Cela est cohérent avec la grande proportion de décès associés au COVID-19 signalés attribuables aux épidémies dans les maisons de soins infirmiers, soulignant l'énorme fardeau subi par ces communautés dans de nombreux pays à revenu élevé 22 , 23 .
La gravité de la maladie est très variable, en fonction d'une variété de comorbidités, en particulier celles impliquant un dysfonctionnement endothélial ou des problèmes pulmonaires.
Dans l'ensemble, la gravité de la COVID-19 a tendance à être faible en moyenne.
Pathogénèse
Le SRAS-CoV-2 utilise un certain nombre de récepteurs d'entrée pour infecter les cellules humaines, notamment l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 et la neuropiline-1, avec GRP78, TMPRSS2 et le sulfate d'héparane comme facteurs contributifs. Cependant, le récepteur d'entrée principal est l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2.
L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2, ou ACE2, fait partie du système rénine-angiotensine-aldostérone, ou RAAS, qui est un système de contrôle de rétroaction hormonale qui modère le volume sanguin, le tonus vasculaire et une variété de réponses inflammatoires vasculaires et de réparation tissulaire.
La façon dont ce système dans le corps fonctionne, l'angiotensinogène du foie est clivé par la rénine des reins, produisant l'angiotensine I inactive, qui est ensuite traitée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour faire de l'agoniste du récepteur AT2 connu sous le nom d'angiotensine II. L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2, à son tour, agit pour freiner l'angiotensine II en la clivant à l'angiotensine 1-7, qui est un agoniste des récepteurs MAS. Les récepteurs AT2 et les récepteurs MAS ont des effets opposés. Les récepteurs AT2 sont vasoconstricteurs et favorisent l'inflammation et le stress oxydatif, tandis que les récepteurs MAS sont vasodilatateurs et anti-inflammatoires et favorisent la prolifération cellulaire. Essentiellement, le corps exprime plus d'ACE2 si quelqu'un souffre d'hypertension artérielle, car il transforme une hormone vasoconstrictrice en son contraire, un vasodilatateur.
En raison de la relation étroite entre le RAAS et le système circulatoire, les cellules endothéliales vasculaires et les péricytes expriment une grande quantité d'enzymes ACE2. Pour ceux qui ne sont pas familiers avec la biologie, cela nécessite un peu d'explication. Les gènes sont des plans pour les protéines. Certaines cellules expriment certains gènes plus que d'autres, comme un aspect nécessaire de leur bon fonctionnement. De nombreuses protéines produites par ces gènes s'incrustent dans la membrane plasmique de la cellule et sont connues sous le nom de protéines liées à la membrane. Ils remplissent des fonctions vitales, telles que relayer les signaux de l'extérieur d'une cellule vers son intérieur ou permettre à certaines molécules de traverser sélectivement la membrane. Les récepteurs de l'angiotensine et les enzymes de conversion de l'angiotensine trouvés à la surface des CE vasculaires sont deux de ces protéines liées à la membrane.
L'ACE2 est en fait exprimé dans de nombreux types de cellules différentes dans le corps, y compris les cellules endothéliales vasculaires et les péricytes, les cellules épithéliales des voies respiratoires et intestinales, les astrocytes cérébraux, les tubules rénaux et les podocytes, les canaux séminifères du testicule, et plus encore, ce qui peut expliquer le SRAS-CoV Large tropisme de -2 dans tous ces tissus.
La façon dont le SRAS-CoV-2 infecte une cellule est la suivante :
SARS-CoV-2 Spike subit un changement de conformation par lequel les têtes trimériques du Spike s'étendent, se verrouillent sur ACE2 et se maintiennent fermement en place. Cell-surface Transmembrane Protease, Serine 2 (TMPRSS2) arrive et clive ces têtes, exposant la sous-unité "tige" de la protéine en dessous, qui se déplie comme une échelle d'extension, s'enfonce dans la membrane cellulaire, puis se replie sur elle-même pour rapprocher la cellule et le virus, en les fusionnant.
Le SRAS-COV-2 utilise une variété de lignées cellulaires comme ports d'entrée, en particulier les cellules épithéliales des voies respiratoires.
Réseau immunitaire - Infection par le SRAS-CoV-2 des cellules épithéliales des voies respiratoires
Le rôle principal de l'ACE2 est la maturation de l'angiotensine du système rénine-angiotensine, qui contrôle la pression artérielle et la vasoconstriction ( 23 ). L'ACE2 est exprimé dans le cœur, les vaisseaux sanguins, les reins, l'œsophage, l'iléon, le côlon, les voies respiratoires supérieures et inférieures, la cornée, le foie, la vésicule biliaire et les testicules ( 12 ). Cependant, par rapport à d'autres organes, la quantité d'expression génique ou protéique de l'ACE2 dans les voies respiratoires est faible ( 12 , 24 ). Pourtant, l'entrée du SRAS-CoV-2 dépend de l'expression des récepteurs (ACE2, TMPRSS2 ou cathepsine B et cathepsine L [CatB/L]) des voies respiratoires en tant que première porte d'entrée du virus respiratoire pour initier l'infection, et la distribution des récepteurs dans les voies respiratoires supérieures augmente l'infectivité du virus ( 12). À l'origine, l'ACE2 joue un rôle protecteur dans les lésions pulmonaires aiguës des infections virales respiratoires, telles que le SRAS-CoV et le virus de la grippe ( 25 , 26 , 27 ).
Les cellules sustentaculaires épithéliales olfactives sont un autre point d'entrée, et l'infection et les lésions de ces cellules peuvent contribuer à l'anosmie subie par les personnes atteintes de COVID-19.
L'anosmie, la perte de l'odorat, est un symptôme courant et souvent le seul du COVID-19. Le début de la séquence des événements pathobiologiques conduisant au dysfonctionnement olfactif reste obscur. Ici, nous avons développé une procédure chirurgicale post-mortem au chevet du patient pour récolter par endoscopie des échantillons de muqueuses respiratoires et olfactives et de bulbes olfactifs entiers. Notre cohorte de 85 cas comprenait des patients COVID-19 décédés quelques jours après l'infection par le SRAS-CoV-2, ce qui nous a permis d'attraper le virus alors qu'il était encore en train de se répliquer. Nous avons constaté que les cellules sustentaculaires sont le principal type de cellule cible dans la muqueuse olfactive. Nous n'avons pas trouvé de preuves d'infection des neurones sensoriels olfactifs, et le parenchyme du bulbe olfactif est également épargné. Ainsi, le SARS-CoV-2 ne semble pas être un virus neurotrope. Nous postulons qu'un soutien insuffisant transitoire des cellules sustentaculaires déclenche un dysfonctionnement olfactif transitoire dans le COVID-19. Les neurones sensoriels olfactifs seraient touchés sans être infectés.
Les cellules épithéliales gastriques sont un autre point d'entrée possible, mais il n'est pas confirmé si le COVID-19 est transmissible ou non par la voie oro-fécale, ou s'il infecte le tractus gastro-intestinal par la circulation sanguine.
Frontiers in Immunology - Pathogenèse et mécanisme de l'infection gastro-intestinale par COVID-19
Cependant, la question de savoir si le SRAS-CoV-2 peut être transmis par voie fécale-orale est encore controversée. Le virus infectieux a été isolé du tissu intestinal mais pas des échantillons fécaux ( 16 ). Jeong et al. n'a pas réussi à prouver directement la présence de SRAS-CoV-2 viable dans des échantillons de selles par isolement en culture cellulaire ( 17 ). La détection d'un nombre élevé de copies d'ARN viral dans les selles n'équivaut pas à l'excrétion de virus infectieux ou à la transmission de la maladie ( 18). La transmission respiratoire n'était pas spécifiquement bloquée, ce qui rend difficile l'attribution de la transmission à la voie fécale-orale. La charge virale fécale est-elle suffisamment élevée pour la transmission humaine ? Combien de temps le virus excrété peut-il persister dans l'environnement ? Le virus excrété dans les matières fécales peut-il infecter les animaux qui peuvent servir de réservoir de propagation ? Pendant la transmission, l'intestin peut-il être le premier site d'infection ou le virus se propage-t-il dans l'intestin à partir des tissus respiratoires ou autres ( 18 ) ? Tout cela nécessite des démonstrations expérimentales plus spécifiques.
En raison de la présence de grandes quantités de récepteurs ACE2 dans l'endothélium vasculaire, une fois à l'intérieur du corps, le virus a une forte affinité pour les vaisseaux sanguins. En fait, il essaie de les prendre au petit-déjeuner, ce qui entraîne une virémie et une septicémie.
European Heart Journal – Le COVID-19 est finalement une maladie endothéliale
La caractérisation initiale du COVID-19 comme une pneumonie intègre la notion de fonction endothéliale désordonnée. Alors que l'infection initiale des pneumocytes de type I et II et des macrophages alvéolaires participe sans aucun doute à l'initiation de l'infection, la fonction endothéliale désordonnée contribue certainement aux ravages continus du SRAS-CoV-2 dans les poumons comme ailleurs. Une fonction de barrière endothéliale altérée peut contribuer à l'accumulation de protéines dans l'espace alvéolaire et à l'accumulation de liquide et à une oxygénation altérée du sang. La stimulation de l'IL-1 réduit la VE-cadhérine, surnommée la gardienne de l'intégrité de l'endothélium. Cette découverte relie directement une tempête de cytokines à une fuite capillaire et à l'aggravation de l'image du syndrome respiratoire de l'adulte (SDRA) que présente le COVID-19 avancé.33, in situ dans le système vasculaire pulmonaire, comme cela se produit dans le COVID-19.48 Une fonction de passerelle altérée de l'endothélium pour la traversée des leucocytes dans les tissus participe clairement à la pneumonite.
Le dysfonctionnement endothélial chronique fait un certain nombre de choses indésirables, notamment en affectant négativement l'équilibre des vasoconstricteurs et des vasodilatateurs, et en favorisant le stress oxydatif qui peut conduire au durcissement artériel et à l'athérosclérose. Cependant, la septicémie de COVID-19 conduit à un dysfonctionnement endothélial aigu . Si l'on a un dysfonctionnement endothélial chronique préexistant (c'est-à-dire un syndrome métabolique), cela s'ajoute à cela.
ACE2 a une autre fonction ; il inactive la des-Arg9-bradykinine (DABK), un analogue du peptide vasoactif bradykinine. La bradykinine et le système kallikréine-kinine sont étroitement liés au SRAA, mais leur fonction n'est pas très bien comprise.
En fusionnant avec l'ACE2 et en régulant à la baisse, on pense que l'infection par le SRAS-CoV-2 augmente les taux sériques de des-Arg9-bradykinine, entraînant une «tempête de bradykinine».
La nouvelle théorie de la tempête de bradykinine souligne l'importance de la diminution de la disponibilité de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) dans les cellules épithéliales des poumons, entraînant une incapacité à dégrader l'analogue de la bradykinine, des-Arg9-BK dans les marges normales. L'ACE2 et la bradykinine sont toutes deux des composants connus du système rénine-angiotensine-aldostérone et sont désormais uniquement liées à la physiopathologie du SRAS-CoV-2.
La bradykinine et ses récepteurs sont impliqués dans la maladie connue sous le nom d'angio-œdème héréditaire, qui est traitée avec un médicament extrêmement coûteux (3 800 $ la dose) appelé Firazyr, qui est le nom de marque d'une solution contenant l'antagoniste sélectif des récepteurs de la bradykinine B2 connu sous le nom d'icatibant.
Le SRAS-CoV-2 a bien d'autres mauvais tours dans sa manche. On pense que ses protéines E et 3a agissent comme des canaux ioniques calcium, une caractéristique qu'elle partage avec d'autres coronavirus. Les coronavirus ont besoin de niveaux élevés de calcium intracellulaire pour se répliquer correctement. C'est une partie cruciale de leur cycle de vie.
Évolution, médecine et santé publique - Conflits sur le calcium et le traitement du COVID-19
Plusieurs études récentes ont fourni des preuves que l'utilisation d'inhibiteurs calciques (ICC), en particulier l'amlodipine et la nifédipine, peut réduire la mortalité due à la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). De plus, il a été démontré que l'hypocalcémie (un niveau réduit de calcium ionisé dans le sérum) est fortement associée positivement à la gravité du COVID-19. L'efficacité des BCC en tant que thérapie antivirale et les associations positives de l'hypocalcémie avec la mortalité ont également été démontrées pour de nombreux autres virus. Nous évaluons ces résultats dans le contexte des conflits évolutifs virus-hôte sur le métabolisme du calcium et de l'hypocalcémie en tant que pathologie, manipulation virale ou défense de l'hôte contre les agents pathogènes. Des preuves considérables appuient l'hypothèse selon laquelle l'hypocalcémie représente une défense de l'hôte. En effet, l'hypocalcémie peut exercer des effets antiviraux de la même manière que les BCC, en interférant avec le métabolisme du calcium dans les cellules infectées par le virus. Les études cliniques prospectives portant sur l'efficacité des CCB et l'hypocalcémie devraient fournir de nouvelles informations sur la pathogénicité et le traitement du COVID-19 et d'autres virus.
En utilisant ces protéines comme viroporines pour introduire du calcium dans les cellules, le virus peut accélérer sa réplication, mais il le fait au prix d'un stress sévère pour la cellule. Des niveaux élevés de calcium intracellulaire ont une relation étroite avec la formation d'espèces réactives de l'oxygène par ces cellules.
Biologie redox – Calcium et ROS : une interaction mutuelle
Le calcium est un second messager important impliqué dans les cascades de signalisation intra- et extracellulaires et joue un rôle essentiel dans les décisions de vie et de mort cellulaire. Le réseau de signalisation Ca2+ fonctionne de différentes manières pour réguler les processus cellulaires qui fonctionnent sur une large gamme dynamique en raison de l'action des tampons, des pompes et des échangeurs sur la membrane plasmique ainsi que dans les réserves internes. Les voies de signalisation du calcium interagissent avec d'autres systèmes de signalisation cellulaire tels que les espèces réactives de l'oxygène (ROS). Bien qu'initialement considérés comme des sous-produits potentiellement néfastes du métabolisme aérobie, il est maintenant clair que les ERO générées à des niveaux sous-toxiques par différents systèmes intracellulaires agissent comme des molécules de signalisation impliquées dans divers processus cellulaires, notamment la croissance et la mort cellulaire. De plus en plus de preuves suggèrent une interaction mutuelle entre les systèmes de signalisation du calcium et des ROS, ce qui semble avoir des implications importantes pour le réglage fin des réseaux de signalisation cellulaire. Cependant, un dysfonctionnement de l'un ou l'autre des systèmes pourrait affecter l'autre système, potentialisant ainsi les effets nocifs qui pourraient contribuer à la pathogenèse avec divers troubles.
Les récepteurs de la bradykinine ont également la capacité de favoriser le stress oxydatif par les mêmes voies. Ces récepteurs couplés aux protéines G stimulent l'activité de la phospholipase C, qui favorise l'activité de la voie intracellulaire du calcium, améliorant à la fois la réplication virale et le stress oxydatif.
Ils stimulent également la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK), qui favorise l'inflammation par le biais d'une activité accrue du facteur de transcription, comme par le facteur nucléaire kappa B (NF-kB).
En outre, les récepteurs de la bradykinine régulent à la hausse les niveaux de prostaglandine en augmentant l'activité de la voie de la cyclooxygénase (COX). En présence d'un stress oxydatif extrême, l'acide arachidonique dans la voie COX est oxydé en isoprostanes, qui sont des composés de type prostaglandine produits par oxydation et hautement inflammatoires.
La dysfonction endothéliale est une caractéristique d'un large éventail de maladies cardiovasculaires et est souvent liée au stress oxydatif et à l'inflammation. Notre étude antérieure a signalé la formation d'un hétérodimère fonctionnel entre le récepteur de la bradykinine 2 (B2R) et le récepteur de la dopamine 2 (D2R) qui peut moduler les réponses cellulaires, en fonction de la signalisation intracellulaire. Ici, pour la première fois, nous avons montré un effet coopératif de ces récepteurs sur la modulation des processus impliqués dans le stress oxydatif, l'inflammation et l'apoptose dans les cellules endothéliales. Il a été démontré que le sumanirole, un agoniste spécifique du D2R, diminue la production excessive d'espèces réactives de l'oxygène induite par la bradykinine, un peptide pro-inflammatoire activant le B2R. Cet effet s'est accompagné d'activités modifiées des enzymes antioxydantes et d'une phosphorylation accrue de la monoxyde d'azote synthase endothéliale, conduisant à augmenter la production de NO. À son tour, la co-stimulation des cellules endothéliales avec les agonistes B2R et D2R a inhibé la libération d'interleukine-6 et d'endothéline-1 et a modulé l'expression de marqueurs d'apoptose, tels que Bcl-2, Bcl-xL, Bax et l'activité de la caspase 3/7. . Toutes ces observations soutiennent que l'agoniste D2R contrecarre les effets pro-oxydants, pro-inflammatoires et pro-apoptotique induits par B2R, améliorant finalement nettement les fonctions endothéliales.
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De plus, le BK peut augmenter la libération de F2-isoprostane chez les patients, entraînant une forte réponse pro-oxydative dans le système vasculaire humain [ 13 ].
La phosphorylation accrue de l'oxyde nitrique synthase peut sembler bénéfique, au début. Après tout, parmi ses nombreuses autres fonctions , l'oxyde nitrique sert à piéger les espèces réactives de l'oxygène telles que le superoxyde. Cependant, cela n'est vrai que lorsque l'oxyde nitrique synthase endothéliale est couplée à son cofacteur, la tétrahydrobioptérine (BH4).
IUBMB Life - Tétrahydrobioptérine dans l'oxyde nitrique synthase
L'oxyde nitrique synthase (NOS) est une enzyme essentielle pour la production de la molécule messagère oxyde nitrique (NO) à partir de la L-arginine. Les enzymes NOS nécessitent la tétrahydrobioptérine comme cofacteur pour la synthèse de NO. En plus d'être l'une des rares enzymes à utiliser ce cofacteur, le rôle de la tétrahydrobioptérine dans le mécanisme catalytique de la NOS est différent des autres enzymes : lors du cycle catalytique de la NOS, la tétrahydrobioptérine forme une espèce radicalaire qui est à nouveau réduite, se régénérant ainsi efficacement après chaque synthèse de NO. cycle. Dans cette revue, nous résumons nos connaissances actuelles sur le rôle de la tétrahydrobioptérine dans la structure, la fonction et le mécanisme catalytique des enzymes NOS.
Il s'avère que l'oxyde nitrique est en fait un antiviral contre les coronavirus de type SRAS. Il inhibe la palmitoylation de la protéine Spike (en d'autres termes, il inhibe la fixation de l'acide palmitique), qui est une étape nécessaire précédant la fusion avec ACE2.
Sciences médicales - Oxyde nitrique : le facteur manquant dans la gravité du COVID-19 ?
Premièrement, NO a entraîné la réduction de la palmitoylation de la protéine de pointe (S) exprimée naissante, qui affecte la fusion entre la protéine S et son récepteur apparenté, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Deuxièmement, le traitement NO du virus a entraîné une réduction de la production d'ARN viral dans les premières étapes de la réplication virale, et cela pourrait être dû à un effet sur les deux protéases à cystéine codées dans Orf1a du SRAS-CoV-1 ( Figure 6 ) .
Cela nous indique immédiatement pourquoi le COVID-19 est plus grave chez les personnes atteintes de diabète, d'hypertension et d'obésité, et chez les personnes âgées. Tous ces groupes ont une chose en commun; un dysfonctionnement endothélial chronique et une synthèse réduite d'oxyde nitrique (et/ou une consommation accrue par le biais de sa réaction avec les ROS) et des problèmes d'équilibre redox en conséquence.
Thérapies actuelles pour les comorbidités du syndrome métabolique, ciblant la signalisation de l'oxyde nitrique et des espèces réactives de l'oxygène dans la dysfonction endothéliale. Le syndrome métabolique est caractérisé par une augmentation de l'adiposité viscérale, de la tension artérielle, de l'intolérance au glucose et de la dyslipidémie. Individuellement, ces comorbidités induisent un dysfonctionnement endothélial en augmentant les espèces réactives de l'oxygène (ROS) et en réduisant l'oxyde nitrique (NO ; voies indiquées en noir). Les ROS sont augmentées via des augmentations de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase et des adipokines pro-inflammatoires et des réductions de la superoxyde dismutase (SOD). Cela réduit la production endothéliale d'oxyde nitrique synthase (eNOS) viadeux mécanismes clés : réduction de la conversion de la L-arginine et activité de la guanylate cyclase soluble (sGC). Le découplage d'eNOS se produit via deux mécanismes [tétrahydrobioptérine (BH4) et inactivation de la protéine kinase activée par 5′-AMP (AMPK)] pour réduire davantage l'activité d'eNOS. L'activité accrue de la cyclooxygénase-2 (COX-2) entraîne la production de prostanoïdes vasoconstricteurs (PGF2a, prostaglandine F2α ; TXA2, thromboxane A2) et diminue la production de prostacycline (PGI2). Les ROS entraînent également la production d'autres facteurs de contraction dérivés de l'endothélium (ET-1 = endothéline-1, 5-HT = sérotonine et PE = phényléphrine).
Cependant, il y a un gros hic, ici. Nous avons déjà établi qu'il existe de multiples événements augmentant l'activité de la voie Ca2+ intracellulaire et le stress oxydatif. Par conséquent, ces cellules vont produire des quantités importantes de superoxyde via la NADPH oxydase.
Lorsque le superoxyde et l'oxyde nitrique réagissent, ils forment un radical azoté nocif appelé peroxynitrite. Le peroxynitrite, à son tour, détruit le cofacteur BH4 dont l'oxyde nitrique synthase endothélial a besoin pour produire de l'oxyde nitrique. Lorsque cela se produit, eNOS se découple et commence à produire plus de superoxyde au lieu d'oxyde nitrique. Cela conduit à une boucle de rétroaction. Le superoxyde et l'oxyde nitrique réagissent pour former du peroxynitrite, le peroxynitrite détruit le cofacteur tétrahydrobioptérine dans eNOS, eNOS produit du superoxyde, le superoxyde réagit avec l'oxyde nitrique. Ce cercle vicieux conduit à l'épuisement de l'oxyde nitrique endothélial et à la prolifération de radicaux nocifs.
Le stress oxydatif endothélial avec une diminution de la biodisponibilité du NO apparaît comme un facteur pathogène probable de la dysfonction endothéliale chez les patients atteints de COVID-19 en USI. Une corrélation entre la biodisponibilité du NO et les paramètres d'oxygénation est observée chez les patients hospitalisés COVID-19. Ces résultats mettent en évidence un besoin urgent de recherches orientées menant à une meilleure compréhension du stress oxydatif endothélial spécifique qui se produit au cours du SARS-CoV-2.
Normalement, ce n'est pas un problème. Le corps a des moyens de traiter les ROS, comme l'utilisation d'enzymes pour les décomposer. Cependant, le SARS-CoV-2 désactive ces enzymes.
Pour identifier les facteurs ou les voies de l'hôte importants dans le contrôle de l'infection par le SRAS-CoV2, des ensembles de données de transcriptome accessibles au public, y compris l'analyse du transcriptome de biopsies pulmonaires de patients COVID-19, ont été analysés à l'aide d'une analyse d'expression différentielle 14 . Ici, les gènes liés aux voies inflammatoires et antivirales, y compris la signalisation du récepteur RIG-I et du récepteur de type Toll, ont été enrichis dans les échantillons de patients COVID-19, tandis que les gènes associés à la réponse antioxydante dépendante de NRF2 ont été supprimés chez les mêmes patients (Fig. 1a –c ). Le fait que les gènes induits par NRF2 soient réprimés pendant les infections par le SRAS-CoV2 a été étayé par la réanalyse d'un autre ensemble de données reposant sur l'analyse du transcriptome d'autopsies pulmonaires obtenues à partir de cinq patients COVID-19 individuels (Desai et al. 15) (Fig. 1d ). De plus, le fait que la voie NRF2 soit réprimée pendant l'infection par le SRAS-CoV2 a été étayé par des expériences in vitro où l'expression des protéines inductibles par NRF2 Heme Oxygenase 1 (HO-1) et NAD(P)H quinone oxydoreducatse 1 (NqO1) était réprimée dans les cellules Vero hTMPRSS2 infectées par le SRAS-CoV2, tandis que l'expression de facteurs de transcription antiviraux canoniques tels que STAT1 et IRF3 n'était pas affectée (Fig. 1 supplémentaire ). Ces données indiquent que le SARS-CoV2 cible la voie antioxydante NRF2 et suggèrent ainsi que la voie NRF2 limite la réplication du SARS-CoV2.
Nous connaissons déjà un mécanisme par lequel l'activité Nrf2 peut réduire la réplication du SRAS-CoV-2. La voie Nrf2 décompose les ROS, ce qui rétablirait la santé endothéliale, ce qui conduirait à une abondance de libération d'oxyde nitrique, ce qui supprimerait directement le Spike du virus. Il est dans l'intérêt évolutif du virus de favoriser le stress oxydatif et de supprimer les voies antioxydantes.
Le SRAS-CoV-2 supprime et contourne également les interférons , et sa protéine N favorise directement l'activité de l'inflammasome NLRP3 . Il régule également à la hausse les voies géniques associées à l'autophagie et favorise le stress du réticulum mitochondrial et endoplasmique et la décharge de calcium qui en résulte. Le SRAS-CoV-2 favorise également la formation importante de syncytia .
C'est, en un mot, le chaos.
Les conséquences
Cela conduit à une séquence d'événements assez particulière. Les cellules affectées commencent à cracher des cytokines et des ROS. L'accumulation de modèles moléculaires associés aux dommages, également connus sous le nom de DAMP, amène également les cellules adjacentes à détecter ces signaux de stress via leurs récepteurs de reconnaissance de formes (PRR), qui sont comme de minuscules détecteurs de fumée sur leurs surfaces qui recherchent spécifiquement ces signaux de danger. Cela amène ces cellules à activer leurs facteurs de transcription et à commencer à cracher des cytokines, et ainsi de suite.
Quand il y a de la fumée il y a du feu. Les leucocytes en patrouille captent ces signaux et deviennent fous. Vraiment fou.
Le système immunitaire est divisé en deux parties, d'une manière générale. Le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif. Le but du système immunitaire inné est de supprimer un agent pathogène suffisamment longtemps pour que le système immunitaire adaptatif prenne le relais et le neutralise avec des anticorps.
« Supprimer » est une sorte d'euphémisme lorsqu'il s'agit de neutrophiles et de macrophages. Les neutrophiles commencent en fait un bombardement suicide de la zone avec des enzymes destructrices qui produisent littéralement du peroxyde et une javelisation (comme pour davantage de ROS, et c'est tragique), essayant de dénaturer et de détruire les agents pathogènes. Les macrophages nettoient le gâchis perpétré après eux.
Normalement, les cellules se défendent de la peroxydation lipidique et de la destruction de leurs membranes (ce qui précipiterait la mort cellulaire par ferroptose et parthanatos) par une activité agressive des neutrophiles utilisant des enzymes comme la glutathion peroxydase pour décomposer le peroxyde d'hydrogène en eau et convertir les hydroperoxydes lipidiques en leurs alcools correspondants . Cependant, puisque le SRAS-CoV-2 supprime la voie Nrf2, GPX est désactivé et les hydroperoxydes lipidiques commencent à s'accumuler à la place. Le corps forme des auto-anticorps contre ces lipides oxydés , qu'il reconnaît comme des corps étrangers, et l'inflammation devient incontrôlable. L'hyperferritinémie et une prolifération de réactif de Fenton sous forme de peroxyde d'hydrogène et de fer libre entraînent la formation de radicaux hydroxyles qui commencent à endommager gravement les tissus.
Le processus ressemble à ceci :
- Le SRAS-CoV-2 favorise la libération extrême de calcium intracellulaire tout en supprimant également Nrf2.
- Les cellules deviennent extrêmement stressées. Le réticulum endoplasmique et le stress mitochondrial prédominent.
- Le superoxyde est produit en grandes quantités.
- Le superoxyde réagit avec l'oxyde nitrique pour former du peroxynitrite.
- Le peroxynitrite découple l'oxyde nitrique synthase.
- L'oxyde nitrique synthase libère plus de superoxyde.
- La superoxyde dismutase fabrique du peroxyde d'hydrogène à partir de superoxyde.
- La myéloperoxydase fabrique de l'acide hypochloreux à partir de peroxyde d'hydrogène et d'ions chlorure.
- La glutathion peroxydase ne parvient pas à détoxifier cela.
- L'acide hypochloreux commence à dépouiller le fer.
- Le fer libre, le peroxyde d'hydrogène et le superoxyde forment des radicaux hydroxyle via les réactions de Haber-Weiss et de Fenton.
- Les radicaux hydroxyles oxydent les lipides, entraînant une ferroptose, des parthanatos et la formation d'auto-anticorps contre les lipides oxydés.
- Le système immunitaire entre dans une boucle de rétroaction, voyant les DAMP de ce processus et attaquant la région avec plus de ROS.
- Septicémie et mort.
Essentiellement, la plupart des dommages sont causés par des neutrophiles hyperactifs.
De plus, les neutrophiles infiltrants, une caractéristique du COVID-19, peuvent libérer de la myéloperoxydase (MPO), qui peut activer plusieurs voies qui conduisent à des cytokines élevées et à la production de ROS tels que l'acide hypochloreux (HOCl), le superoxyde (O2•-) et l'hydrogène peroxyde (H2O2) 22 – 24 . Notamment, HOCl peut à la fois entrer en compétition avec l'O2 au niveau des sites de liaison de l'hème de l'hémoglobine et également provoquer la dégradation de l'hème et la libération ultérieure de fer libre (Fe2+). Le fer libre peut ensuite subir la réaction de Fenton pour produire un ensemble de ROS, y compris le radical hydroxyle hautement réactif (•OH) 23 - 27 . Une autre facette possible de la physiopathologie observée dans les cas critiques de COVID-19 est une diminution de l'oxyde nitrique (NO), un médiateur clé de la vasodilatation 28 ,29 .
Cela se déroule dans une boucle de rétroaction positive jusqu'à ce que le sujet souffre d'une septicémie aiguë, qui favorise le dysfonctionnement endothélial, endommage le glycocalyx qui tapisse ses vaisseaux sanguins, provoque la fuite de ses capillaires dans ses poumons, tout en perturbant la chimie du sang, favorisant la coagulopathie et l'éviction O2 des globules rouges.
La victime du COVID-19 entre maintenant aux urgences, le visage bleu, les poumons remplis de minuscules caillots dus à la septicémie et les globules rouges incapables de transporter l'oxygène en raison de la libération agressive de ROS.
Qu'est-ce que le stress oxydatif, de toute façon ?
Les espèces réactives de l'oxygène sont des atomes ou des molécules auxquels il manque un électron de valence. Cela les rend « malheureux ». Ils veulent remplacer cet électron le plus rapidement possible, même s'ils doivent le voler aux éléments de leur environnement. Ce processus d'échange d'électrons est connu sous le nom de réaction d'oxydo-réduction, ou simplement redox, en abrégé.
Les mitochondries sont quelques-uns des principaux sites d'activité redox dans le corps, mais ce ne sont pas les seuls sites. Il y en a beaucoup d'autres.
Les réactions d'oxydation et de réduction se produisent tout le temps dans les organismes vivants. La chaîne de transport d'électrons dans les mitochondries qui fabrique l'ATP est absolument vitale pour la vie, et pourtant, elle implique l'oxygène, qui est techniquement un élément plutôt réactif et dommageable en soi. Après tout, si vous laissez du fer sur une table, peut-être avec un peu d'eau dessus, vous obtiendrez de l'oxyde de fer. C'est-à-dire la rouille.
Les gens peuvent aussi subir l'oxydation. Dans le corps, les espèces réactives de l'oxygène peuvent réagir avec les lipides, l'ADN et d'autres éléments dont vous êtes fait, produisant les homologues modifiés par oxydation de ces molécules. Le corps n'aime pas ça du tout. De nombreuses molécules oxydées différentes dans le corps sont traitées comme des objets étrangers par le système immunitaire. Ils sont non-soi. Débris et déchets.
Vous avez sans aucun doute entendu parler des antioxydants dans les compléments alimentaires ou les aliments diététiques, sans plus de détails sur ce que font réellement les antioxydants. Les antioxydants sont des molécules qui transfèrent leurs électrons aux radicaux, de sorte que ces radicaux n'ont pas à les voler à des molécules plus importantes, comme vos parois cellulaires ou leur matériel génétique.
À l'époque, lorsque le célèbre chimiste Linus Pauling a découvert que le stress oxydatif endommageait continuellement nos lipides et notre ADN, il est devenu un ardent défenseur de la supplémentation en vitamine C, qui, selon lui, contrecarrerait ces dommages. Cependant, le stress oxydatif dans le corps n'est pas simplement une force destructrice. De nombreuses formes d'espèces réactives de l'oxygène et de l'azote sont en fait utilisées par les voies de signalisation moléculaire du corps, pour déclencher divers types d'activité de manière sélective et surprenante. Et, dans tous les cas, tant que quelqu'un a beaucoup de substrats antioxydants dans son corps, comme ceux que l'on obtiendrait d'une alimentation équilibrée, les propres enzymes protectrices de ses cellules agiront pour modérer les niveaux de ROS pour aider à maintenir l'homéostasie.
Dysfonctionnement de plusieurs organes
Le COVID-19 ne blesse pas seulement les vaisseaux sanguins dans les poumons. Il endommage les vaisseaux sanguins et les organes vitaux partout dans le corps.
Le COVID-19 peut se manifester comme une maladie intestinale, infectant le tractus gastro-intestinal (c'est de là que vient la notion de « prélèvement anal » pour tester le COVID) :
Bien que, comme indiqué, l'infection par le SRAS-CoV-2 affecte principalement le système respiratoire[ 32 ], entraînant des difficultés respiratoires, une toux sèche et une congestion nasale entraînant une insuffisance respiratoire, ce nouveau coronavirus peut également être trouvé dans le tractus gastro-intestinal[ 33 ] . De plus, l'ARN du SRAS-CoV-2 a été isolé des selles. La protéine de nucléocapside virale peut être observée dans les cellules épithéliales glandulaires duodénales et rectales par microscopie confocale à balayage laser. Les résultats disponibles apportent la preuve de l'activité de ce virus dans le tractus gastro-intestinal [ 34 ].
Le COVID-19 peut précipiter une insuffisance rénale :
L'insuffisance rénale aiguë (IRA) est courante chez les patients hospitalisés pour une maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), signalée dans 24 % à 57 % des hospitalisations pour COVID-19 et 61 % à 78 % des admissions en unité de soins intensifs chez les patients atteints de COVID-19 . 1 – 7 Par rapport aux patients sans COVID-19, ceux atteints de COVID-19 développent une IRA plus sévère, ont des besoins de dialyse plus importants et connaissent moins de récupération rénale à l'hôpital, 2 ce qui peut augmenter leur risque de maladie rénale chronique incidente (CKD) ou progression d'une MRC existante. 8
Le COVID-19 peut entraîner un diabète d'apparition récente en infectant les îlots pancréatiques et les cellules graisseuses :
NEJM – Diabète d'apparition récente dans le Covid-19
Il existe une relation bidirectionnelle entre le Covid-19 et le diabète. D'une part, le diabète est associé à un risque accru de Covid-19 sévère. D'autre part, un diabète d'apparition récente et des complications métaboliques graves d'un diabète préexistant, y compris l'acidocétose diabétique et l'hyperosmolarité pour lesquelles des doses exceptionnellement élevées d'insuline sont justifiées, ont été observés chez des patients atteints de Covid-19. 1-3 Ces manifestations du diabète posent des défis dans la prise en charge clinique et suggèrent une physiopathologie complexe du diabète lié au Covid-19.
Le diabète lié à une infection peut survenir à la suite de la destruction des cellules β associée au virus. Les données cliniques suggèrent que le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), altère l'homéostasie du glucose, mais les preuves expérimentales que le SRAS-CoV-2 peut infecter le tissu pancréatique font défaut . Dans la présente étude, nous montrons que le SRAS-CoV-2 infecte les cellules du pancréas exocrine et endocrine humain ex vivo et in vivo. Nous démontrons que les cellules β humaines expriment des protéines d'entrée virales et que le SRAS-CoV-2 infecte et se réplique dans des îlots humains cultivés. L'infection est associée à des changements morphologiques, transcriptionnels et fonctionnels, y compris un nombre réduit de granules sécrétant de l'insuline dans les cellules β et une altération de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose. Dans les examens post-mortem du corps entier COVID-19, nous avons détecté la protéine de nucléocapside du SRAS-CoV-2 dans les cellules exocrines pancréatiques et dans les cellules qui se colorent positivement pour le marqueur de cellules β NKX6.1 et sont à proximité immédiate des îlots de Langerhans chez les quatre patients étudiés. Nos données identifient le pancréas humain comme cible de l'infection par le SRAS-CoV-2 et suggèrent que l'infection des cellules β pourrait contribuer au dérèglement métabolique observé chez les patients atteints de COVID-19.
Les personnes infectées par le SRAS-CoV-2 qui présentent également une hyperglycémie souffrent de séjours hospitaliers plus longs, d'un risque plus élevé de développer un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et d'une mortalité accrue. Néanmoins, le mécanisme physiopathologique de l'hyperglycémie dans le COVID-19 reste mal caractérisé. Ici, nous montrons que l'hyperglycémie est également répandue chez les patients atteints de SDRA indépendamment du statut COVID-19. Pourtant, chez les patients atteints de SDRA et de COVID-19, la résistance à l'insuline est la cause prédominante d'hyperglycémie, indépendamment du traitement aux glucocorticoïdes, contrairement aux patients atteints de SDRA mais sans COVID-19, où l'insuffisance des cellules bêta pancréatiques prédomine. Un dépistage des hormones glucorégulatrices a révélé des niveaux inférieurs d'adiponectine chez les patients atteints de COVID-19. Les hamsters infectés par le SRAS-CoV-2 ont démontré un puissant programme d'expression de gènes antiviraux dans le tissu adipeux et une diminution de l'expression de l'adiponectine. De plus, nous montrons que le SRAS-CoV-2 peut infecter les adipocytes. Ensemble, ces données suggèrent que le SRAS-CoV-2 peut déclencher un dysfonctionnement du tissu adipeux pour entraîner une résistance à l'insuline et des résultats indésirables dans le COVID-19 aigu.
Le COVID-19 a même des manifestations neurologiques :
Nature – Conséquences neurologiques post-aiguës du COVID-19 : un fardeau inégal
La prévalence des problèmes neurologiques associés à la COVID-19 dans les phases aiguës et subaiguës de la maladie est de 35 à 85 % (tableau 1 ) 3 , 4 , 5. Les gens signalent souvent des troubles cognitifs ou de la mémoire, des maux de tête, une perte d'odorat ou de goût et des myalgies. Les diagnostics neurologiques aigus comprennent l'encéphalopathie, le délire, les maladies cérébrovasculaires, les convulsions, la neuropathie et la myopathie. Les problèmes moins fréquemment signalés comprennent les mouvements anormaux, l'agitation psychomotrice, la syncope et le dysfonctionnement autonome. Les complications para-infectieuses, telles que l'encéphalomyélite aiguë démyélinisante, l'encéphalopathie nécrosante aiguë, la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire aiguë et les manifestations neurologiques suspectées d'auto-anticorps, ont été documentées dans de petites études rétrospectives, mais les données concernant leur prévalence restent insuffisantes.
Beaucoup de gens se sont moqués du « COVID de l'orteil » lorsqu'ils en ont entendu parler pour la première fois, mais il ne s'agit en réalité que d'une blessure endothéliale aux petits capillaires des extrémités :
Une affection cutanée appelée engelures ou COVID des orteils, qui est associée à une lésion microvasculaire, a été diagnostiquée chez les enfants et les jeunes adultes. Les biopsies de ces lésions ont révélé une endothélialite avec tuméfaction endothéliale et infiltration sous-endothéliale de lymphocytes, une vascularite lymphocytaire et une microthrombose. 21
En bref, ce n'est certainement pas seulement une pneumonie.
Comment le COVID-19 n'est (pas) traité
La norme de soins pour cette maladie est risible.
Selon Peter McCullough, la procédure opérationnelle standard pour COVID-19 est de ne faire aucun traitement ambulatoire précoce. Si quelqu'un se présente aux urgences en se plaignant de symptômes pseudo-grippaux et en s'inquiétant d'avoir le COVID-19, on lui dit de rentrer chez lui et de se coucher, et rien ne lui est prescrit.
S'ils reviennent avec une septicémie, le visage bleu, ils sont couchés et intubés presque immédiatement et reçoivent une perfusion de stéroïdes de dexaméthasone, et peut-être des anticoagulants comme l'héparine pour traiter la coagulopathie. On leur donne également des antiviraux (beaucoup trop tard ; le virus est déjà parti, ce n'est qu'une septicémie) et d'autres thérapies futiles qui ne font rien pour faire face à la grave accumulation de DAMP qui activent le système immunitaire du patient dans un cercle vicieux.
L'intubation et l'introduction d'oxygène dans les tissus hypoxiques imitent la physiologie de la lésion d'ischémie-reperfusion. C'est-à-dire qu'il accélère la peroxydation des lipides et le stress oxydatif en alimentant les cellules en O2, le précurseur de tous les ERO. La dégradation de l'hypoxanthine et du succinate entraîne une plus grande libération de superoxyde , ce qui, à son tour, entraîne une plus grande peroxydation des lipides, une plus grande accumulation de DAMP, un plus grand recrutement de neutrophiles, etc., blessant gravement les tissus. Le ROS rend ces tissus insensibles aux stéroïdes, de sorte que les stéroïdes cessent de fonctionner.
Le COVID-19 provoque une toux sèche et une fibrose pulmonaire parce qu'il perturbe les niveaux de bradykinine et parce qu'il favorise la formation excessive de macrophages alvéolaires dérivés des monocytes. Il provoque une pneumonie, un SDRA, une septicémie, une défaillance organique, une coagulopathie et un œdème de Quincke car il attaque la muqueuse des vaisseaux sanguins et favorise les fuites capillaires, et de nombreux leucocytes sont recrutés sur le site de l'infection. Il provoque le diabète car il blesse les îlots du pancréas et il reprogramme les cellules graisseuses. Il provoque des manifestations cutanées car il s'attaque aux petits capillaires qui acheminent le sang oxygéné vers diverses caractéristiques de la peau. Il favorise l'insuffisance rénale car les cellules des tubules rénaux et des podocytes expriment l'ACE2 tout comme les vaisseaux sanguins. Les accidents vasculaires cérébraux, les crises cardiaques et l'EP sont dus au fait qu'ils provoquent une coagulation agressive. De nouveau, bon nombre de ses caractéristiques inhabituelles peuvent être attribuées directement à son assaut sur les vaisseaux sanguins. Même la soi-disant «hypoxie silencieuse» que le COVID-19 est censée causer peut être décrite plus précisément comme un problème circulatoire ou de chimie sanguine plutôt que comme tout ce qui concerne la physiologie pulmonaire.
Pour l'anecdote, une infirmière avec qui j'en ai discuté a déclaré qu'une de ses patientes avait besoin d'être amputée des deux jambes à partir des genoux. le COVID-19 avait provoqué une coagulation si agressive dans ses jambes qu'elle a perdu tout flux sanguin.
Un autre rapport anecdotique que j'ai vu concernait un adolescent hispanique de New York qui a souffert et est mort de façon horrible alors que les médecins tentaient désespérément d'équilibrer la coagulopathie avec une hémorragie, augmentant et diminuant la dose d'anticoagulants qu'ils lui donnaient. Finalement, il a eu des saignements des intestins.
Fondamentalement, ce qu'ils font à ces patients est pire que de ne rien faire si ce n'était du fait qu'ils sont gravement désaturés et souffrent d'une septicémie virale aiguë.
Comment COVID-19 pourrait être traité
Beaucoup, beaucoup de façons différentes.
- La première chose est, sans ironie, un régime préventif et de l'exercice . Avoir une alimentation équilibrée et riche en micronutriments, faire du jogging et s'exposer adéquatement au soleil contribuent tous à inverser le dysfonctionnement endothélial et le stress oxydatif chronique, ce qui rend les vaisseaux sanguins plus sains et plus jeunes. Cela augmente les niveaux d'oxyde nitrique et équilibre le système immunitaire, réduisant ainsi la probabilité de contracter une septicémie s'il arrivait à contracter le COVID-19, tout en supprimant la réplication du virus. Il a également l'avantage supplémentaire d'augmenter la longévité et de réduire les problèmes de santé en général.
- Compléments alimentaires. La N-acétylcystéine et la glycine aident à augmenter et à maintenir les niveaux de glutathion et, avec le sélénium, elles fournissent à la glutathion peroxydase les substrats nécessaires à la détoxification des ROS et des hydroperoxydes lipidiques. La vitamine D aide à pomper l'excès de calcium hors des cellules , réduisant l'activité de la NADPH oxydase et privant le SRAS-CoV-2 du calcium intracellulaire dont il a besoin pour se répliquer. La curcumine est un activateur Nrf2 et augmente l'activité GPX. La quercétine et le resvératrol sont tous deux de puissants antioxydants. Apocynine, l'un des principaux constituants de la poudre de Kutki, est un puissant antioxydant connu pour modérer l'activité des neutrophiles, réduire la formation d'acide hypochloreux par la myéloperoxydase et réduire l'activité des cytokines inflammatoires.
- Nitrate alimentaire et/ou monoxyde d'azote inhalé . Cela peut aider à inhiber la protéine Spike du virus.
- Antiviraux prophylactiques . La plupart des antiviraux, tels que Kaletra, Remdesivir, Ivermectin et HCQ, devraient en grande partie être administrés en tant que prophylaxie post-exposition, car la charge virale de COVID-19 se réduit à pratiquement rien après que quelqu'un a été symptomatique pendant plusieurs jours. Ce n'est pas ce qui se fait. Ce qu'ils font réellement dans ces essais cliniques, c'est donner des antiviraux aux personnes atteintes de septicémie, mais aucun virus ne reste dans leur corps, puis prétendre que les antiviraux ne font rien, ce qui est fondamentalement scientifiquement frauduleux. De plus, Remdesivir et Kaletra sont en fait assez toxiques.
- Inhibiteurs de TMPRSS2 . Le mésylate de camostat peut empêcher le clivage et l'activation du Spike par TMPRSS2.
- Colchicine et allopurinol . Médicaments contre la goutte réutilisés. L'inhibition de la dégradation de l'hypoxanthine en formation de xanthine et d'acide urique réduit le stress oxydatif et la peroxydation lipidique.
- Bloqueurs des canaux calciques, comme la nifédipine et l'amlodipine . Le SRAS-CoV-2 a besoin de calcium pour se répliquer, et un excès de calcium intracellulaire provoque un stress oxydatif.
- Chélateurs du fer, comme la déféroxamine . Le fer libre non régulé favorise la formation de radicaux hydroxyles et est hautement pro-inflammatoire et pro-oxydant.
- Bleu de méthylène . Cela peut contrecarrer les effets d'une bradykinine excessive.
- Médicaments réutilisés avec des effets antioxydants. Le budésonide , la famotidine, la diphenhydramine et la fluvoxamine sont tous en fait des antioxydants, en plus de leurs effets typiques. De plus, les bloqueurs d'histamine tels que le Pepcid et le Benadryl susmentionnés peuvent aider à la suractivation des mastocytes dans le COVID-19 et l'inflammation associée.
- Livraison directe d'antioxydants. Comme dans, pomper littéralement de la vitamine C, de la glycine, du glutathion, du sélénium et de la N-acétylcystéine chez les personnes sous forme intraveineuse, ou même les administrer avec un nébuliseur.
Ce n'est même pas une liste exhaustive, mais c'est un début. J'encourage les gens à examiner les références liées à ces substances et leurs utilisations potentielles en tant que thérapies COVID-19. Il existe déjà de nombreux articles spéculant sur leur utilisation, ainsi que des essais cliniques en cours.
Si les personnes atteintes de COVID-19 devaient commencer immédiatement un cocktail de ces choses, comme forme de traitement ambulatoire précoce, je suis prêt à parier que la plupart d'entre elles n'auraient jamais besoin d'un ventilateur.
Le Jugement
Maintenant, à ce stade, vous vous demandez peut-être ce que vous venez de lire. Cela ne ressemble en rien à ce que les médias ont décrit au public, n'est-ce pas ? Quand vous regardez les nouvelles, c'est page après page de pneumonie ceci, pneumonie cela.
La réalité de COVID-19 est qu'il s'agit d'un syndrome bien, bien plus complexe que ce que la plupart des gens lui attribuent, qui a déconcerté des centaines des scientifiques les plus brillants et les meilleurs de la planète, mois après mois.
Les médias ont sous-estimé le COVID-19 le traient comme une « pneumonie », tout en le survendant comme une nouvelle peste noire, ce qui a semé la confusion, la colère et la frustration du public. Seuls quelques revues à vocation scientifique se sont même donné la peine d'entrer dans la mécanique précise de ce virus.
Imaginez si vous n'aviez pas "fait vos propres recherches". Il vous suffirait de tenir pour acquis que le COVID-19 est une pneumonie effrayante qui provoque parfois des caillots sanguins et place les gens aux soins intensifs.
À un moment donné, vous devez vous demander si vous êtes délibérément tenu dans l'ignorance.
Peut-être, juste peut-être, qu' il y a des gens très méchants qui veulent que cette crise dure pour toujours. Peut-être qu'ils ne veulent pas que cette maladie soit traitée avec succès.
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