Manipulation de la conclusion d' une étude

Ou “Un essai conrôlé randomisé peut-il passer à côté d’un traitement efficace ? Exemples (3)”

Ce billet fait suite à deux autres montrant comment des essais contrôlés randomisés peuvent conduire à des résultats négatifs y compris pour des traitements efficaces :

Un essai controlé randomisé peut-il passer à coté d’un traitement efficace ?
Un ECR peut-il passer à coté d’un traitement efficace ? Exemples (1)
Un ECR peut-il passer à côté d’un traitement efficace ? Exemples (2)
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Comment qualifier cette étude de Clemency et al. publiée par JAMA Internal Medicine ?

Cet essai contrôlé randomisé en double aveugle mené aux USA testait l’efficacité d’un traitement précoce contre le Covid : 2 inhalations, deux fois par jour, de ciclésonide (un corticoïde antiasthmatique, proche du budésonide recommandé par exemple en traitement précoce du Covid-19 en Inde.)

Entre juin et novembre 2020, 400 patients âgés de 13 à 87 ans et atteints de Covid léger ou modéré ont été inclus dans l’étude, moins de 72 heures après un test positif.

Le protocole de l’étude, déposé en mai 2020, se fixait un résultat principal, que l’essai se proposait de comparer entre le groupe traité et le groupe placebo. Il était ainsi défini : « le pourcentage de patients nécessitant une visite aux urgences ou une admission à l’hôpital pour une raison imputable au Covid-19 avant 30 jours » (« percentage of patients with subsequent emergency department visit or hospital admission for reasons attributable to COVID-19 by day 30 »)

Notons, car cela aura son importance, que l’un des résultats secondaires était le « délai jusqu’à la disparition totale des symptômes liés au Covid-19 (toux, dyspnée, frissons, sensation de fièvre, tremblement avec frissons, douleurs musculaires, mal de tête, mal à la gorge et perte du goût ou de l’odorat) avant 30 jours » (« time to alleviation of all COVID-19–related symptoms (cough, dyspnea, chills, feeling feverish, repeated shaking with chills, muscle pain, headache, sore throat, and new loss of taste or smell) by day 30 »).

Une réduction de 82 % des hospitalisations

Les résultats de l’essai sont nets : parmi les 203 patients inclus dans le groupe placebo, 11 (5,4%) ont été admis aux urgences ou à l’hôpital dans les 30 jours suivant leur inclusion dans l’essai, contre 2 (1%) parmi les 197 patients du groupe traité. Cette différence est non seulement large (il y a eu une réduction relative de 82 % des hospitalisations/urgences dans le groupe traité par rapport au groupe placebo, mais elle est statistiquement significative, avec une p-value de 0,02, comme l’indique le tableau 2 de l’étude. (Une p-value inférieure à 0,05 indique que le résultat est statistiquement significatif, et qu’il peut être considéré comme probant. Pour une explication de la p-value, voir ici.)

^{Tableau 2 de l’étude de Clemency et al.}

Du point de vue de l’Evidence Based Medicine, cette étude apporte donc la preuve d’une grande efficacité des inhalations de ciclésonide pour réduire le risque d’hospitalisation face au Covid-19.

Un résultat secondaire décevant

Pour le résultat secondaire évoqué plus haut, en revanche, l’essai a compté que 129 des patients placebo n’avaient plus aucun symptôme avant 30 jours, contre 139 parmi les patients traités. C’est un peu mieux dans le groupe traité, mais ce n’est pas ce qui intéressait les chercheurs : ils s’intéressaient au délai jusqu’à la disparition de tous les symptômes. Or, parmi les 129 patients du groupe placebo débarrassés de leurs symptômes avant le 30ème jour, comme parmi les 139 patients traités débarrassés de tous leurs symptômes, le délai médian a été de 19 jours. Aucune différence de délai médian entre les deux groupes (du moins chez ceux qui n’avaient plus de symptômes avant 30 jours.) Et aucune significativité statistique à ce résultat.

Prestidigitation

Eh bien c’est difficile à croire, mais les auteurs de l’étude, estimant que le nombre total d’hospitalisations était faible, ont interverti la hiérarchie de leurs résultats : par un amendement au protocole, le 21 décembre 2020 (après la fin des essais), ils ont décidé que le résultat principal de leur étude serait le délai avant la disparition totale des symptômes, et que le pourcentage d’hospitalisations deviendrait un résultat secondaire.

C’est peut-être un détail pour vous, mais cela a de réelles conséquences : même si le cœur de l’étude signale explicitement que la réduction des hospitalisation « peut sembler plus pertinente aux yeux des patients et des systèmes de santé que la disparition des symptômes », et que « le ciclésonide pourrait représenter un traitement relativement bon marché pour éviter les admissions aux urgences ou à l’hôpital », la conclusion de l’étude — ce qui est lu par la plupart des gens et notamment des journalistes, qui ne cherchent pas plus loin — est exclusivement consacrée au résultat principal. Ainsi, la conclusion du résumé préliminaire est que

« les résultats de cet essai contrôlé randomisé ont montré que le ciclésonide n’a pas conduit à une réduction du délai de disparition de tous les symptômes liés au Covid-19 ».
Clemency et al.

Et la conclusion finale de l’étude est du même ordre :

« Le ciclésonide n’a pas conduit à une réduction du délai de disparition de tous les symptômes liés au Covid-19. D’autres études sur les sinhalations de stéroïdes sont nécessaires pour explorer leur efficacité chez les patients présentant un risque élevé d’aggravation et pour la réduction de l’incidence des symptômes de Covid long ou des séquelles post-Sars-CoV-2. »
Clemency et al.

^{Conclusion de l’étude de Clemency et al.}

Rappel historique

A l’instar des auteurs de cette étude, on pourrait penser que la différence observée sur le taux d’hospitalisation, 5,4 % et 1 %, n’est pas si importante que cela, les deux chiffres étant faibles. On rappellera que le vaccin anti-covid de Pfizer a été approuvé dans d’innombrables pays sur la base de taux observés de 0,88 % et 0,04 % sur les deux groupes, ces taux correspondant à la proportion de patients déclarant ressentir des symptômes de Covid-19 et confirmés par un test positif : 162 patients sur 18325 dans un groupe et 8 sur 18198 dans l’autre (voir le tableau 2 de l’étude de Pfizer). Passer de 0,88 % à 0,04 % représente en effet une réduction relative de 95 %.

Pour le vaccin anti-covid de Moderna, c’est une réduction de 1,3 % à 0,08 % des cas de Covid-19 symptomatique qui a permis d’afficher une efficacité de 94 % (185 patients sur 14073, contre 11 sur 14134 ; voir la Figure 4 de l’étude de Moderna.)

Dans le cas du ciclésonide, l’inversion de la hiérarchie des résultats de l’étude de Clemency et al., que rien ne justifie puisque le résultat est important (86 % de réduction relative du risque d’hospitalisation, statistiquement significative) a donc pour conséquence de rendre apparemment insignifiante une étude qui apporte pourtant un élément de preuve de l’efficacité d’un traitement précoce bon marché contre le Covid-19.

Un coup d’œil à la section « conflits d’intérêts » de l’étude offre peut-être une piste explicative :

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