Vaccins : dangers immédiats et à long terme de la 3ème dose

Deux scientifiques, le Dr Jean-Marc Sabatier et le Pr Jacques Fantini* expliquent pourquoi la troisième dose vaccinale peut avoir des effets secondaires graves sur le long terme en raison du phénomène « ADE » (Antibody-dependent enhancement : facilitation de l’infection par les anticorps). Le bénéfice/risque serait défavorable. Explications.

La réponse immunitaire et les variants du SARS-CoV-2

La réponse immunitaire au SARS-CoV-2, qu’elle soit naturelle ou vaccinale, produit des anticorps dirigés contre la protéine spike. Dans le cas des vaccins à ARNm, la seule cible moléculaire visée est la protéine spike. Dans le cas d’une infection naturelle par le virus, la réponse immunitaire est dirigée contre plusieurs protéines virales, dont la protéine spike. Dans tous les cas, cette protéine spike est donc déterminante. Seulement, le SARS-CoV-2 est un virus à ARN qui mute beaucoup, et de nombreuses mutations affectent la protéine spike, ce qui perturbe sa reconnaissance par les anticorps.

La souche d’origine est devenue obsolète

Dans le cas des vaccins à ARNm actuels (« Comirnaty » de Pfizer-BioNtech et « Spikevax » de Moderna), la protéine spike produite chez le vacciné est celle de la souche virale d’origine de 2019 (dite « Wuhan »). Cette souche de SARS-CoV-2 est devenue « obsolète » car elle ne circule plus depuis plus d’un an ; elle a en effet été remplacée par des variants, notamment le variant Delta et ses sous-variants, majoritaires aujourd’hui dans le monde. La perte d’efficacité des vaccins serait due (au moins en partie) à la différence de structure des protéines spike des variants actuels par rapport à celle de la souche virale « Wuhan » d’origine.

La balance « neutralisation/facilitation » diffère selon les variants du SARS-CoV-2

Afin d’étudier cet aspect crucial pour la mise au point de nouveaux vaccins à venir (dits de seconde génération), nous avons réalisé une étude sur les régions de la protéine spike du SARS-CoV-2 reconnues par les anticorps « neutralisants » (qui bloquent l’infection en empêchant le virus de se fixer sur les cellules-cibles humaines) et les anticorps « facilitants » (qui au contraire facilitent l’infection des cellules par le SARS-CoV-2 et augmentent son infectivité selon un phénomène appelé « ADE »).

En analysant près d’un million de génomes du SARS-CoV-2 décrits dans la banque de données de Los Alamos (juin à octobre 2021), nous avons découvert que les régions de la protéine spike reconnues par les anticorps « neutralisants » sont très variables, tandis que les régions de la protéine spike reconnues par les anticorps « facilitants » sont conservées chez tous les variants connus actuellement en circulation. Ainsi, il apparait que l’évolution du SARS-CoV-2 a considérablement affecté l’équilibre « neutralisation/facilitation » qui est aujourd’hui en faveur de la facilitation (phénomène « ADE »).
Plus précisément, cette étude d’épidémiologie moléculaire couplée à une analyse structurale des protéines spike indique que l’équilibre entre les anticorps « facilitants » et « neutralisants » chez les personnes vaccinées est en faveur de la neutralisation pour la souche virale « Wuhan » initiale ainsi que pour les variants « alpha » et « bêta » du SARS-CoV-2, mais pas pour les variants « gamma », « delta », « lambda » et « mu ».

Une nouvelle génération de vaccins

Pour ne pas perdre de temps dans cette course mondiale contre le SARS-CoV-2, nous avons décidé de pré-publier notre étude sur un site dédié de « preprint », tout en la soumettant (en parallèle) pour publication dans une revue scientifique internationale à comité de lecture. Cette approche pourrait potentiellement aider les chercheurs à avancer dans la mise au point d’une nouvelle génération de vaccins efficaces et sans effets secondaires délétères sur l’organisme humain.
Nous espérons que l’élaboration de futurs vaccins prenne en compte de telles données afin de concevoir des formulations vaccinales nouvelles adaptées aux variants émergents du SARS-CoV-2 (formulations, si possible, dépourvues d’épitopes ADE dans la protéine spike).

Vers une optimisation des vaccins à ARNm ?

Une force des vaccins à ARNm est de permettre la modification relativement facile et rapide de la formulation vaccinale initiale afin de tenir compte de l’évolution de l’épidémie et de certains inconvénients qui n’auraient éventuellement pas été pris en compte initialement.
Le phénomène « ADE » est un cas typique car s’il est bien connu pour les virus animaux et de nombreux virus humains, dont les coronavirus SARS-CoV-1 et MERS-CoV, certains scientifiques pensaient que le SARS-CoV-2 pouvait échapper à cette règle. De fait, les premiers retours sur la vaccination n’ont pas mis en évidence de problème d’« ADE » tels que l’on en avait rencontré, par exemple, lors des campagnes de vaccination contre le virus de la dengue.
Nos résultats donnent une explication à ce paradoxe, en mettant en lumière un rôle jusqu’alors inconnu de la mutation D614G (un résidu d’acide aspartique remplacé par un résidu de glycine en position 614 de la chaîne peptidique de 1273 résidus d’acides aminés de la protéine spike du SARS-CoV-2) dans cet échappement. Maintenant que le variant « delta » (et ses sous-variants) sont bien établis, il apparait vital de surveiller ces phénomènes d’« ADE » dans un contexte particulièrement défavorable : perte progressive de l’immunité induite par les deux doses de vaccins dirigés contre la protéine spike de la souche virale « Wuhan » d’origine, face à des variants qui ont par contre conservé les régions reconnues par les anticorps « facilitants ».
Dans ce contexte, une 3ᵉ dose vaccinale apparaît-elle adaptée à la situation ? Il semblerait que non, avec un rapport « bénéfice/risques » défavorable.
Une nouvelle formulation des ARNm serait-elle indiquée ? Il semblerait que ce soit possible dans un futur plus ou moins proche.
Ce sont finalement les agences nationales de santé qui en décideront, en fonction de considérations d’ordre sanitaire (et possiblement non sanitaire).

*Jacques Fantini est Professeur de Biochimie et Biologie Moléculaire à l’Université d’Aix-Marseille. Il est membre honoraire de l’Institut Universitaire de France (IUF)
*Jean-Marc Sabatier, Directeur de recherches au CNRS et Docteur en Biologie Cellulaire et Microbiologie, affilié à l’Institut de NeuroPhysiopathologie (INP), à l’université d’Aix-Marseille. Editeur-en-Chef des revues scientifiques internationales : « Coronaviruses » et « Infectious Disorders – Drug Targets » (DR)

* Les auteurs s’expriment à titre personnel

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https://www.researchsquare.com/article/rs-1054360/v1

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