Analyse du bilan de sécurité justifiant l'alerte précoce d'Israël concernant la myocardite auprès des autorités sanitaires mondiales
Le 28 février 2021, le ministère israélien de la Santé a alerté les autorités sanitaires des deux côtés de l'Atlantique sur un signal de sécurité cardiaque émergent suite à la vaccination Pfizer contre la Covid-19.
Cet avertissement est intervenu un peu plus de deux mois après qu'Israël ait lancé l'une des campagnes de vaccination les plus rapides au monde, plaçant ainsi le pays à l'avant-garde du déploiement mondial.
Ce jour-là, le ministère a informé l'Agence européenne des médicaments qu'il enquêtait sur un signalement de sécurité concernant des myocardites/péri-myocardites chez les jeunes (16-30 ans) et qu'il avait déjà reçu des signalements d'une quarantaine de cas. Une note de service interne des CDC, datée du même jour, indiquait qu'Israël constatait un grand nombre de signalements de myocardites, notamment chez les jeunes, et cherchait à prendre contact avec les CDC et la FDA pour discuter de la question. Le message était classé comme « Importance : Élevée ».
Trois jours plus tard, le Dr Roee Singer, directeur adjoint de l'épidémiologie au ministère israélien de la Santé, a écrit directement aux CDC : « Nous constatons un grand nombre de cas de myocardite et de péricardite chez des jeunes peu après la vaccination contre la COVID-19 par Pfizer. Nous souhaiterions discuter de cette question avec un expert compétent des CDC. »
C'était, à tous égards, un moment où l'on se disait : « Houston, nous avons un problème. »
L’alerte avait été donnée. Mais qu’avaient précisément observé les autorités sanitaires israéliennes pour déclencher cette alarme ? Et quand, et comment, cet avertissement avait-il été communiqué aux médecins et au public ?
Notre étude, récemment publiée dans EXCLI Journal, révèle et analyse des données internes de pharmacovigilance du ministère israélien de la Santé, restées jusqu'alors confidentielles. Ces données nous ont été transmises par un lanceur d'alerte dont l'identité est protégée. Le fichier, intitulé en hébreu « Rapports d'hospitalisations et de décès à Pfizer », contient des rapports détaillés, cas par cas, établis par le ministère de la Santé durant la campagne de vaccination.
Ce dossier n'a pas été reconstitué des années plus tard, après que la myocardite associée à la vaccination soit devenue un problème de sécurité avéré. Il a été établi en temps réel, au fur et à mesure de l'apparition du signal.
L’ensemble de données qui nous a été fourni comprenait huit versions cumulatives, toutes datant du 25 mars 2021. Les données ont été mises à jour régulièrement pendant plus d’un an, au fur et à mesure de l’ajout de nouveaux cas et de la révision des rapports existants avec des informations cliniques complémentaires. La version finale s’étend jusqu’au 9 mai 2022.
Le 25 mars déjà, soit un peu plus de trois semaines après qu'Israël a donné l'alerte à la communauté internationale, le registre faisait état de 157 hospitalisations et de 46 décès. Soixante-cinq de ces hospitalisations étaient liées à une myocardite ou une péricardite.
Dans la version finale des données, la myocardite ou la péricardite figurait dans 250 des 531 rapports d'hospitalisation, soit près de la moitié . Chez les patients de moins de 30 ans, elle était présente dans 151 des 211 rapports, soit plus de 70 %.
L'ensemble de données ne comporte pas de dénominateur de population ; il ne permet donc pas de déterminer la fréquence de ces événements parmi les personnes vaccinées, et les rapports eux-mêmes ne permettent pas d'établir de lien de causalité. Toutefois, il ne s'agissait pas de simples rapports stockés dans un système de signalement passif.
Ils ont documenté des événements graves, notamment des hospitalisations et des décès, en compilant des informations cliniques détaillées dans un registre interne du ministère de la Santé. Ce registre a été mis à jour régulièrement et transmis à Pfizer pour évaluation. Leur inclusion dans ce registre et leur transmission à Pfizer indiquent que ces cas étaient jugés suffisamment pertinents, tant sur le plan temporel que clinique, pour justifier une documentation et une évaluation en matière de pharmacovigilance, même si le lien de causalité n'avait pas été établi. Le ministère avait déjà identifié et signalé un signal de sécurité cardiaque, et les signalements ont continué à s'accumuler après la publication de cet avertissement.
Nous avons analysé les événements signalés, reconstitué la chronologie de la communication et examiné quand et comment l'alerte a été transmise aux professionnels de santé et au public. Afin de permettre un examen indépendant et la reproduction de nos analyses, nous avons publié une version anonymisée des données individuelles, en tant que fichier supplémentaire, les informations potentiellement identifiables ayant été supprimées. Les rapports détaillés avaient été rédigés pour Pfizer, une entreprise pharmaceutique privée et fabricant du vaccin concerné. Pourtant, le document original n'avait jamais été rendu public. Un document recensant les événements indésirables graves survenus lors d'une campagne de vaccination de masse devrait également être accessible au public.
À l'intérieur du disque
Les huit versions cumulatives permettent de suivre l'évolution de la campagne de vaccination depuis ses débuts jusqu'en mai 2022. Malgré l'enrichissement continu du fichier, le signal cardiaque est resté constant. Dans la version finale, une myocardite ou une péricardite a été constatée dans 250 des 531 rapports d'hospitalisation, soit près de la moitié . Chez les patients de moins de 30 ans, ce taux était de 151 sur 211, soit plus de 70 %.
Cette concentration était encore plus marquée chez les jeunes hommes. Chez les hommes de moins de 20 ans, 85 % des hospitalisations étaient liées à une myocardite ou une péricardite. Chez les hommes âgés de 20 à 29 ans, ce chiffre était de 82 %.
Ce phénomène n'était pas limité aux hommes. Chez les femmes de moins de 20 ans, 11 des 16 hospitalisations étaient liées à une myocardite ou une péricardite, de même que 6 des 35 hospitalisations chez les femmes âgées de 20 à 29 ans.
Parmi les cas les plus jeunes, on compte celui d'une fillette de neuf ans qui a été hospitalisée après sa deuxième dose.
Parmi les 151 patients de moins de 30 ans atteints de myocardite ou de péricardite, 99, soit près des deux tiers, n'avaient aucun antécédent médical significatif identifié dans le dossier.
L'ensemble de données comprenait également 67 décès distincts. Neuf d'entre eux concernaient des personnes de moins de 50 ans. Une myocardite a été constatée dans deux de ces neuf cas. L'un d'eux était celui d'une jeune femme de 22 ans qui a développé une myocardite fulminante et un choc cardiogénique après sa deuxième dose et qui est décédée.
Qu'est-il advenu de l'avertissement ?
L’avertissement israélien est intervenu le 28 février. Aux États-Unis, les cliniciens n’ont reçu les directives du CDC sur la reconnaissance et le signalement des myocardites post-vaccinales que le 28 mai.
Le 10 mars, les responsables des CDC et de la FDA ont diffusé une réponse interne intitulée « Réponse concernant la myocardite.docx ». On y lisait : « Le ministère de la Santé a déclaré avoir reçu des signalements concernant une quarantaine de cas de cet effet indésirable. Il n’a fourni aucun détail supplémentaire à ce sujet. » Cette même réponse faisait état de seulement 27 cas de myocardite signalés au VAERS au 23 février. À titre de comparaison, Israël comptait moins de 10 millions d’habitants, contre plus de 330 millions aux États-Unis. Israël était plus avancé dans sa campagne de vaccination, mais le contraste restait frappant : une quarantaine de cas signalés en Israël, contre seulement 27 dans le VAERS pour l’ensemble des États-Unis.
Le 15 mars, les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC) ont demandé à un responsable du ministère israélien de la Santé de présenter les données du système israélien de surveillance de la sécurité des vaccins à leur Groupe de travail technique sur la sécurité des vaccins (VaST). Israël a accepté. Le 24 mars, les CDC ont expressément demandé que la présentation porte sur la surveillance de la sécurité des vaccins en Israël après leur autorisation et sur toute information relative aux décès survenus après la vaccination.
Le 5 avril, les autorités sanitaires israéliennes ont présenté des données actualisées sur la sécurité vaccinale jusqu'au 31 mars lors d'une réunion du Comité de surveillance des vaccins (VaST) en présence de représentants des Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC) et de la FDA. Cette présentation a fait état de 62 cas de myocardite ou de péricardite, dont 56 survenus après la deuxième dose, ainsi que de 15 cas de péricardite. Elle a également inclus 172 hospitalisations et 48 décès signalés à proximité de la vaccination. Parmi les 56 cas de myocardite ou de péricardite survenus après la deuxième dose, 50 concernaient des hommes, avec une nette prédominance chez les jeunes hommes.
À la suite de la réunion, un projet de rapport de surveillance de la sécurité du CDC indiquait que « le signal de myocardite décrit par nos collègues israéliens devrait faire l’objet d’un examen plus approfondi dans les systèmes de surveillance de la sécurité américains ». Dans la section « Analyses futures demandées », il était spécifiquement demandé que la myocardite soit examinée dans d’autres systèmes de surveillance de la sécurité, « sur la base des données israéliennes ».
Le 10 mai 2021, date à laquelle la FDA a étendu l'autorisation d'utilisation d'urgence du vaccin Pfizer aux adolescents de 12 à 15 ans, les autorités sanitaires israéliennes avaient alerté les CDC et l'EMA d'un signalement de myocardite plus de dix semaines auparavant et avaient présenté des données actualisées de surveillance de la sécurité aux responsables des CDC et de la FDA lors du congrès VaST cinq semaines plus tôt. Pourtant, les médecins américains n'ont reçu les recommandations officielles des CDC concernant la reconnaissance et la déclaration des myocardites post-vaccinales que le 28 mai , et les avertissements de la FDA ne sont intervenus qu'à la fin du mois de juin.
Le 23 juin, l'ACIP a examiné officiellement le signalement de myocardite et a conclu que les bénéfices de la vaccination par ARNm continuaient de l'emporter sur les risques, y compris chez les adolescents et les jeunes adultes . Deux jours plus tard, le 25 juin, la FDA a modifié les fiches d'information relatives à l'autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) afin d'y inclure des mises en garde concernant la myocardite et la péricardite, et les CDC ont élaboré des supports pédagogiques à destination des cliniciens et des patients.
Près de quatre mois s'étaient écoulés depuis le premier avertissement documenté. Durant cette période, des événements cardiaques graves ont continué d'être consignés dans les registres internes du ministère, sans que les médecins ni le public n'aient encore été officiellement informés du signal d'alerte. Dans son rapport de juillet , le CDC a décrit l'évolution clinique aiguë des cas examinés comme « généralement bénigne ». Parmi les 304 patients hospitalisés dont l'évolution était connue, 95 % étaient sortis de l'hôpital au moment de l'examen, et aucun décès n'avait été signalé. Nombre d'entre eux avaient vu leurs symptômes s'atténuer grâce à un traitement conservateur.
En juillet, le cadre institutionnel était clair : la myocardite associée au vaccin était rare, concentrée particulièrement chez les jeunes hommes après la deuxième dose, généralement bénigne dans son évolution clinique aiguë, et les risques liés à la Covid-19 l’emportaient.
La réassurance officielle était-elle justifiée ?
Outre l'analyse des données de pharmacovigilance, notre étude a examiné, étape par étape, les preuves scientifiques sous-jacentes à ces assurances. Les preuves que nous avons recueillies ont révélé une situation bien plus complexe.
Une étude menée à Hong Kong , par exemple, a révélé des cas de myocardite après la deuxième dose chez environ un adolescent de sexe masculin sur 1 2,700. Ce signal était suffisamment préoccupant pour que, en septembre 2021, les autorités sanitaires de Hong Kong recommandent aux adolescents âgés de 12 à 17 ans de ne recevoir qu’une seule dose du vaccin Pfizer au lieu de deux, en mentionnant explicitement le risque de myocardite après la deuxième dose.
L'expérience israélienne est particulièrement pertinente pour notre analyse. Mevorach et ses collègues, dans une étude faisant suite à une enquête du ministère de la Santé et recoupant en grande partie les données que nous avons examinées, ont rapporté le risque le plus élevé chez les hommes âgés de 16 à 19 ans, soit environ un cas sur 6 600 après la deuxième dose. Cependant, cette étude visait spécifiquement à identifier les myocardites cliniquement confirmées et portait sur une période de 21 jours. L'estimation de 1 cas sur 6 600 s'appliquait donc à ce critère d'évaluation et à cette période de suivi précis, et non aux événements cardiaques en général.
Même en limitant la comparaison à la même période de 21 jours, on a recensé 52 cas graves supplémentaires chez les hommes et 36 chez les femmes, non inclus dans l'analyse des myocardites. De plus, environ 12 % des cas de myocardite et de péricardite enregistrés dans le fichier interne sont survenus plus de 21 jours après la vaccination, soit au-delà de la période de suivi utilisée dans certaines études préliminaires. Un de ces cas concernait un jeune de 18 ans hospitalisé pour une myocardite 29 jours après la vaccination.
Notre base de données se limitait aux hospitalisations et aux décès, et ne permettait donc pas de détecter les lésions myocardiques infracliniques ni les formes bénignes. Dans une étude prospective menée auprès de 777 employés d'hôpital , des tests systématiques de biomarqueurs après une injection de rappel du vaccin mRNA-1273 ont identifié des lésions myocardiques associées à la vaccination chez 22 participants (2.8 %), la plupart étant asymptomatiques et ne présentant aucun diagnostic clinique de myocardite. Ces résultats nuancent toute caractérisation simpliste des lésions cardiaques associées à la vaccination comme étant rares, car la fréquence observée dépend en partie des paramètres mesurés et de la rigueur de la recherche.
L'affirmation selon laquelle ces cas étaient généralement bénins et transitoires mérite également d'être examinée. Une guérison clinique rapide ne signifie pas nécessairement que le cœur lui-même a complètement récupéré. Dans une étude de 2022 portant sur 16 adolescents atteints de myopéricardite après la deuxième dose de Pfizer, tous ont présenté une amélioration clinique, mais 11 d'entre eux présentaient encore une prise de contraste tardive au gadolinium, une anomalie à l'IRM cardiaque, trois à huit mois plus tard. La signification à long terme de ces observations demeure incertaine, mais la guérison clinique rapide n'a pas permis d'établir que la lésion cardiaque elle-même était transitoire.
Nous avons également examiné le raisonnement sous-jacent à l'affirmation selon laquelle la Covid-19 serait plus dangereuse pour le cœur que la vaccination. Vaccination et infection étaient souvent présentées comme des risques alternatifs, comme si une personne était confrontée à l'un ou à l'autre. Or, les vaccins ne préviennent pas l'infection de manière fiable ; une personne vaccinée peut donc être exposée aux deux risques. Présenter la comparaison comme un choix entre le risque cardiaque lié à la vaccination et celui lié à l'infection peut par conséquent induire en erreur : cela revient implicitement à considérer la vaccination comme éliminant le risque concurrent d'infection, alors qu'en réalité, elle peut ajouter une exposition supplémentaire à un risque déjà existant.
Plusieurs études de grande envergure remettent directement en question l'affirmation selon laquelle la Covid-19 représenterait une menace cardiaque plus importante. Une vaste étude israélienne menée auprès d'environ 800 000 personnes non vaccinées n'a révélé aucune augmentation des myocardites ou péricardites post-aiguës après une infection par le SARS-CoV-2. Une étude britannique ultérieure, portant sur plus d'un million d'enfants et d'adolescents, n'a constaté aucun décès lié à la Covid-19, moins de sept admissions en soins intensifs liées à la Covid-19, et a documenté des cas de myocardite et de péricardite uniquement dans les groupes vaccinés.
Certaines études ont également classé les myocardites en fonction de l'événement le plus récent, vaccination ou test Covid positif, ce qui peut amener à attribuer un cas à une infection même si la vaccination avait eu lieu peu de temps auparavant. Une vaste étude observationnelle a utilisé ce type de classification de l'exposition. Dans une étude nordique portant sur 23 millions de personnes , on a observé chez les hommes âgés de 16 à 24 ans 1.37 cas de myocardite supplémentaires pour 100 000 après une infection au Covid-19, contre 5.55 à 18.39 après une deuxième dose de vaccin.
Ces résultats remettent en question le discours institutionnel selon lequel la myocardite associée à la vaccination était rare, généralement bénigne et transitoire, et moins préoccupante que les risques cardiaques liés à la Covid-19.
Quels étaient les enjeux ?
Le 10 mai 2021, lorsque la FDA a étendu l'autorisation d'urgence du vaccin Pfizer aux adolescents de 12 à 15 ans, le signalement de myocardite était connu depuis plus de dix semaines. Ce signalement avait été présenté aux responsables des CDC et de la FDA dans le cadre de données actualisées de surveillance de la sécurité fournies par Israël, et les CDC l'avaient signalé pour un examen plus approfondi. Pourtant, les médecins américains n'ont reçu les recommandations officielles des CDC que le 28 mai, et les avertissements de la FDA ne sont intervenus qu'à la fin du mois de juin.
Ce calendrier était particulièrement important. La vaccination était désormais étendue aux adolescents plus jeunes, une population présentant un risque de base très faible de forme grave de Covid-19, mais chez laquelle les premiers signes de troubles cardiaques étaient particulièrement concentrés chez les garçons. Les parents et les adolescents qui devaient décider de faire vacciner leurs enfants devaient connaître les connaissances actuelles et les incertitudes qui subsistaient quant à ce risque.
Si le signal justifiait une enquête active et des avertissements aux CDC et à l'EMA, et s'il a par la suite été signalé par les CDC pour un examen plus approfondi, pourquoi n'a-t-il pas également justifié un avertissement précoce aux médecins et au public ?
Ce même retard a également affecté le diagnostic et le signalement. Les médecins non alertés étaient moins susceptibles d'établir un lien entre une douleur thoracique ou d'autres symptômes et une vaccination récente, d'explorer cette possibilité ou de signaler le cas. Nous ignorons combien de cas auraient pu être diagnostiqués plus tôt, ni si des hospitalisations ou des décès auraient pu être évités. Mais une chose est sûre : dès le mois de mai, avant l'extension de la vaccination aux adolescents plus jeunes, le signal d'alerte cardiaque était maximal.
En matière de communication des risques, le moment et le cadrage sont essentiels. Le consentement éclairé dépend de la manière dont un risque connu est présenté. Or, lorsque le risque a finalement été communiqué, il a été présenté comme rare, généralement bénin et largement compensé par les risques liés à la Covid-19, une affirmation que les données plus complètes ne justifient pas.
Un consentement éclairé et significatif exige également la transparence quant aux données sur lesquelles repose cette assurance. Bien que Pfizer, une entreprise pharmaceutique privée, ait reçu des rapports détaillés sur les hospitalisations et les décès, ces données n'ont pas été rendues publiques ni soumises à un examen indépendant. C'est pourquoi nous avons jugé essentiel de publier une version anonymisée de ces données, permettant ainsi à chacun de les examiner par lui-même.
Israël, véritable laboratoire mondial de la campagne de vaccination, a tiré la sonnette d'alarme fin février 2021. Les CDC et l'EMA ont été avertis. Pfizer a reçu les rapports détaillés. Médecins et grand public ont été tenus dans l'ignorance, sans jamais avoir accès à l'ensemble des informations. Plus de cinq ans plus tard, la vérité est enfin révélée.
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