Vaccin Pfizer - Instabilité de l'ARN et fuite de données
La fuite de données EMA-AEM Covid-19 et ce qu'elle nous dit sur l'instabilité de l'ARNm
Des documents divulgués montrent que certains lots commerciaux précoces du vaccin covid-19 de Pfizer-BioNTech présentaient des niveaux inférieurs aux attentes d’ARNm intact, ce qui a suscité des questions plus larges sur la manière d’évaluer cette nouvelle plate-forme de vaccin, écrit Serena Tinari.
Serena Tinari, est journaliste d'investigation
Extraits:
Lors de son analyse du vaccin Pfizer-BioNTech covid-19 en décembre, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a été victime d'une cyber-attaque.
Plus de 40 mégaoctets d’informations classifiées issues de la revue de l’agence ont été publiées sur le dark web, et plusieurs journalistes - y compris du BMJ - et des universitaires du monde entier ont reçu des copies des fuites.
Ils provenaient de comptes de messagerie anonymes et la plupart des efforts pour interagir avec les expéditeurs ont échoué. Aucun des expéditeurs n'a révélé son identité et l'EMA a déclaré qu'elle une enquêtaits sur ces faits de nature criminelle.
Le BMJ a passé en revue les documents, qui montrent que les régulateurs avaient des préoccupations majeures concernant des quantités étonnamment faibles d'ARNm intact dans des lots du vaccin développé pour la production commerciale.
Les scientifiques de l'EMA chargés de garantir la qualité de la fabrication - les aspects chimie, fabrication et contrôle de la soumission de Pfizer à l'EMA - s'inquiétèrent des «espèces d'ARNm tronquées et modifiées présentes dans le produit fini».
Parmi les nombreux fichiers divulgués au BMJ, un e-mail daté du 23 novembre d'un haut responsable de l'EMA décrivait une série de problèmes.
En bref, la fabrication commerciale ne produisait pas de vaccins selon les spécifications attendues et les régulateurs n'étaient pas certains des implications.
L'EMA a répondu en déposant deux «objections majeures» auprès de Pfizer, ainsi qu'une foule d'autres questions qu'elle souhaitait aborder.
L'e-mail a identifié «une différence significative de % d'intégrité de l'ARN / d'espèces tronquées» entre les lots cliniques et les lots commerciaux proposés - d'environ 78% à 55%.
La cause réelle était inconnue et l'impact de cette perte d'intégrité de l'ARN sur la sécurité et l'efficacité du vaccin était «encore à définir», indique le courriel.
Finalement, le 21 décembre, l’EMA a autorisé le vaccin de Pfizer-BioNTech.
Le rapport d’évaluation public de l’agence, un document technique publié sur son site Internet, notait que «la qualité de ce médicament, soumis dans le contexte d’urgence de la pandémie actuelle (covid-19), est considérée comme suffisamment cohérente et acceptable.»
On ne sait pas comment les préoccupations de l’agence ont pu être satisfaites.
Selon l'un des e-mails divulgués daté du 25 novembre, des nouvelles positives provenaient d'une source non divulguée aux États-Unis: «Les derniers lots indiquent que le % d'ARN intact est revenu à environ 70-75%, ce qui nous laisse avec un optimisme prudent quant à la possibilité résoudre le problème », indique le courriel.
Un quasi-accident?
On ne sait pas non plus si les événements de novembre constituent un quasi-échec dans la fabrication commerciale de vaccins à ARNm.
L'EMA affirme que les informations divulguées ont été partiellement trafiquées, expliquant dans un communiqué que «si les e-mails individuels sont authentiques, les données de différents utilisateurs ont été sélectionnées et agrégées, des captures d'écran de plusieurs dossiers et boîtes aux lettres ont été créées et des titres supplémentaires ont été ajoutés par les auteurs».
Mais les documents offrent à la communauté médicale au sens large une chance de réfléchir aux complexités de l'assurance qualité pour les nouveaux vaccins ARNm, qui incluent tout, de la quantification et l'intégrité de l'ARNm et des lipides porteurs à la mesure de la distribution des tailles de particules et de l'efficacité d'encapsulation.
L'instabilité de l'ARN est particulièrement préoccupante, l'une des variables les plus importantes pertinentes pour tous les vaccins à ARNm qui a jusqu'à présent reçu peu d'attention dans la communauté clinique.
Il s’agit d’un problème qui concerne non seulement les vaccins de Pfizer-BioNTech, mais aussi ceux produits par Moderna, CureVac et d’autres, ainsi qu’un vaccin à ARNm de «deuxième génération» poursuivi par l’Imperial College de Londres.
L'instabilité de l'ARN est l'un des plus grands obstacles pour les chercheurs qui développent des vaccins à base d'acide nucléique. C'est la principale raison des exigences strictes de la technologie en matière de chaîne du froid et qui a été résolue en encapsulant l'ARNm dans des nanoparticules lipidiques.
«La molécule d'ARNm complète et intacte est essentielle à son efficacité en tant que vaccin», selon le professeur de biop-harmaceutique Daan J.A. Crommelin et ses collègues ont écrit dans un article de synthèse dans le Journal of Pharmaceutical Sciences à la fin de l'année dernière.
«Même une réaction de dégradation mineure, n'importe où le long d'un brin d'ARNm, peut sérieusement ralentir ou arrêter les performances de traduction appropriées de ce brin et entraîner ainsi l'expression incomplète de l'antigène cible.»
Crommelin et ses collègues notent que des directives réglementaires spécifiques pour les vaccins à base d'ARNm n'ont pas encore été développées et que les tentatives du BMJ pour clarifier les normes actuelles ont échoué.
Transparence et confidentialité
Le BMJ a demandé à Pfizer, Moderna et CureVac, ainsi qu'à plusieurs régulateurs, quel pourcentage d'intégrité de l'ARNm qu'ils considéraient comme acceptable pour les vaccins contre le covid-19. Aucun n'a offert de détails.
L’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé, l’organisme de réglementation des médicaments du Royaume-Uni, a reconnu l’absence d’un pourcentage d’intégrité de l’ARN, mais a refusé de fournir plus de détails.
«Les critères d'acceptation de la limite de spécification sont commercialement confidentiels», a déclaré l'agence dans un courriel.
La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a demandé au BMJ de pouvoir lire ses documents d'orientation et son examen du vaccin de Pfizer, mais aucun de ceux-ci ne précise le pourcentage d'ARN dont l'agence a besoin.
Invité à commenter, le régulateur a indiqué à Pfizer:
«Les informations que vous recherchez et qui ne sont pas traitées dans le mémorandum d'examen de la FDA doivent être adressées à Pfizer.»
Dans une correspondance ultérieure, la FDA, l'EMA et le ministère du gouvernement canadien, Santé Canada, ont tous déclaré que les informations spécifiques liées aux critères d'acceptabilité étaient confidentielles.
L'EMA a cependant reconnu que l'efficacité du vaccin dépend de la présence de quantités appropriées d'ARNm intact.
Dans le cas des lots commerciaux qui ont d'abord donné l'alarme, l'agence a déclaré au BMJ que les niveaux d'ARNm tronqué «et les quantités d'une protéine potentielle produite par l'ARNm tronqué seraient trop faibles pour constituer un risque pour la sécurité».
L'EMA n'a pas commenté la façon dont l'ARNm tronqué pourrait affecter l'efficacité. Le problème a été résolu de manière satisfaisante, a souligné l'agence, lorsque des informations complémentaires ont été fournies par le fabricant.
Pfizer a également refusé de commenter le pourcentage d'intégrité de l'ARNm qu'il vise, ou de répondre aux questions sur la cause du pourcentage d'intégrité de l'ARNm inattendu dans certains lots, laissant ouverte la question de savoir si cela pourrait se reproduire.
Le directeur des affaires générales de Moderna, Ray Jordan, a refusé de répondre à l'une des questions du BMJ, déclarant: "À ce stade, Moderna ne proposera pas de commentaires supplémentaires sur ces sujets."
Commentaires
Enregistrer un commentaire