Katerina Akassoglou : caillots sanguins, inflammation cérébrale et Covid

 De : https://erictopol.substack.com/p/katerina-akassoglou-blood-clots-brain

Identifier la fibrine comme facteur responsable des cas aigus 

et de Covid long

Éric Topol

19 octobre 2024

S'appuyant sur un ensemble impressionnant de travaux sur la barrière hémato-encéphalique et le système immunitaire, le professeur Akassoglou et ses collaborateurs viennent de publier une importante étude dans Nature centrée sur la liaison directe de la protéine de pointe du SARS-CoV-2 à la fibrine avec des effets pro-inflammatoires marqués en aval. Les résultats et les traitements potentiels ont des implications au-delà du Covid, du Covid long et d'autres maladies neurologiques.

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Transcription avec liens vers l'audio et vers des documents et graphiques pertinents

Éric Topol ( 00:07 ):

Bonjour, je suis Eric Topol de Ground Truths et je suis accompagné aujourd'hui de Katerina Akassoglou. Elle travaille au Gladstone Institute et c'est une neuroimmunologiste remarquable qui fait un travail extraordinaire depuis trois décennies pour élucider les interactions entre le cerveau, les vaisseaux sanguins et le rôle de l'inflammation. Katerina, il y a beaucoup à dire, alors bienvenue.

Katerina Akassoglou ( 00:40 ) :

Merci. Merci beaucoup. C'est un grand plaisir de vous rejoindre.

À titre d'information

Éric Topol ( 00:43 ):

C'est vraiment intéressant de revenir sur votre carrière. Tout d'abord, nous sommes reconnaissants que vous ayez immigré ici depuis la Grèce, et que vous soyez devenu l'un des principaux scientifiques dans cette discipline importante de la neuroimmunologie, qui ne concerne pas seulement le Covid dont nous allons parler, mais aussi la maladie d'Alzheimer et les maladies neurodégénératives. C'est un domaine très important et vous êtes certainement l'un des chefs de file. Et ce qui m'a impressionné, c'est que toutes ces années pendant lesquelles vous avez travaillé sur l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique, l'importance du fibrinogène et de la fibrine, puis vient l'histoire du Covid. Alors peut-être que ce que nous pouvons faire, c'est commencer par cela, c'est-à-dire que vous avez laissé votre empreinte dans la compréhension de toute cette interaction entre ce qui peut pénétrer dans le cerveau, traverser la barrière hémato-encéphalique et provoquer une inflammation. C'est donc quelque chose que vous avez vraiment poussé à l'extrême dans la base de connaissances. Alors peut-être que nous pouvons commencer par votre travail là-dessus avant d'aborder l'important article fondateur de Nature que vous avez récemment publié.

Katerina Akassoglou ( 01:57 ) :

Oui, bien sûr. J’étais encore étudiante diplômée lorsque nous avons fait la première découverte, à l’époque, vers le milieu des années 90, donc c’était vraiment en avance sur son temps. Cette dysrégulation de l’expression des cytokines dans le cerveau des souris était suffisante pour induire toute la cascade d’événements, déclenchant une neurodégénérescence, une démyélinisation et des altérations pathologiques, qui rappellent beaucoup la pathologie de la sclérose en plaques. Et il était vraiment difficile de publier cette étude à l’époque, car il n’était pas encore admis que cette régulation du système immunitaire modélisant le cerveau puisse être liée à la neurodégénérescence. C’est donc en 1995 que nous avons fait cette découverte, et je me suis vraiment intéressé à savoir quels étaient les déclencheurs pathogènes qui polarisaient réellement les cellules immunitaires dans le cerveau ? Donc, avec cela, bien sûr, cet animal transgénique exprimait le TNF, c’était un animal artificiel que nous avions créé, mais naturellement, quels étaient les déclencheurs qui polarisaient les cellules immunitaires innées ? J'ai donc étudié très tôt ces souris et j'ai découvert que le tout premier événement était une fuite de la barrière hémato-encéphalique. Il s'agissait d'une ouverture de la barrière hémato-encéphalique chez cette souris avant l'inflammation, avant la démyélinisation, avant la perte neuronale . Et c'est vraiment ce qui a fait naître la question : est-il possible que ces fuites sanguines qui se sont produites très tôt dans la pathologie puissent être à l'origine d'une inflammation pathogène dans le cerveau ?

Éric Topol ( 03:34 ):

Ouais. Donc, d'une certaine manière, vous avez abordé cette question à cause de la question de la poule et de l'œuf et de ce qui se passe en premier, et vous en êtes arrivé au dicton temporel, qui s'est produit en premier comme vous l'avez dit, la fuite avant que vous puissiez voir des preuves d'inflammation et pouvoir étudier cela bien sûr dans le modèle expérimental, ce que vous ne pouviez pas vraiment faire chez les gens. Et ce que j'aime dans la description de votre carrière, qui a été des contributions assez extraordinaires, c'est de relier les points entre le sang, la réponse inflammatoire et le cerveau. Peut-être que personne n'a fait cela comme vous. Et avant d'aborder le récent article, beaucoup de gens ne savent pas qu'il y a un an, un groupe au Royaume-Uni connu sous le nom de PHOSP-COVID, a publié un article très important dans Nature Medicine sur plus de 1 800 personnes hospitalisées pour Covid et ils ont découvert que le fibrinogène était le meilleur marqueur des déficits cognitifs à 6 et 12 mois (Figure ci-dessous)

( 04:40 ):

Ce n'est donc qu'un article parmi tant d'autres, mais c'est une étude particulièrement bien réalisée qui, avant même que vous ne commenciez ce travail récemment publié, avait déjà mis l'accent sur le fibrinogène. Et d'ailleurs, encore une fois, après avoir passé de nombreuses années sur les caillots dans les artères, pour moi, nous devons simplement le réduire au fibrinogène plus la thrombine vous amène à la fibrine. Ok, donc la fibrinogène est un acteur majeur ici lorsque le fibrinogène est clivé. Nous avons donc ici la base que vous avez établie, qui est la fuite de fibrinogène dans le cerveau, activant l'inflammation, activant la microglie, qui, comme les macrophages du cerveau, incite tout le processus. Et avant de terminer, je ne veux pas seulement parler de Covid, mais aussi d'Alzheimer. Mais passons maintenant à l'étude que vous avez réalisée, [ La fibrine entraîne une thromboinflammation et une neuropathologie dans le COVID-19 ] qui est frappante, je veux dire vraiment frappante. Et pouvez-vous nous expliquer pourquoi vous avez démontré non seulement l’importance de la fibrine dans l’incitation à la neuroinflammation dans ce modèle, mais aussi comment vous pourriez l’inverser ou la prévenir. Vous avez donc examiné cela de différentes manières, il s’agissait d’une approche systématique. Peut-être pouvez-vous nous expliquer comment vous avez pu produire des preuves aussi convaincantes.

Les preuves multimodales

Katerina Akassoglou ( 06:09 ):

Oui, merci. Tout d’abord, merci d’avoir évoqué la pertinence humaine, car c’est aussi ce qui nous a inspiré pour le travail que nous avons fait dans l’étude Covid. Comme vous l’avez mentionné chez les patients Covid, l’analyse par spectrométrie de masse non biaisée du fibrinogène a été identifiée comme le biomarqueur prédictif des troubles cognitifs chez les patients Covid longs. Et cela s’ajoutait aux données neuropathologiques sur l’abondance des dépôts de fibrine dans le cerveau. Et ces études ont été réalisées par le NIH qui ont découvert des dépôts de fibrine dans le cerveau et des rapports sur la coagulation anormale et déroutante dans le Covid qui ne déclenche pas d’autres infections et qui, dans de nombreux cas, n’est pas toujours liée à la gravité des symptômes. Ainsi, même les cas bénins de Covid présentaient également une coagulation accrue. J’ai été vraiment intrigué par cet aspect humain, toutes ces preuves dans les données humaines, et j’ai pensé que peut-être la façon dont nous envisageons cela, c’est l’inflammation systémique qui entraîne la coagulation.

( 07:24 ):

Il y a peut-être un autre aspect à cela. Peut-être qu'il y a un effet direct du virus sur la cascade de coagulation, et de cette façon, cela peut être un déclencheur d'inflammation. C'était donc l'idée originale de pouvoir réconcilier ces données cliniques sur les raisons pour lesquelles nous avons cette prévalence de coagulopathie dans le Covid. Et bien sûr, la deuxième question est de savoir si cela pourrait également être un facteur de la maladie. Et bien sûr, nous sommes dans une position unique parce que nous étudions cette voie depuis plus de 20 ans maintenant pour avoir toute la boîte à outils, la boîte à outils génétique, la boîte à outils pharmacologique pour pouvoir réellement répondre à ces questions avec des études de perte génétique de fonction, avec un pipeline multiomique d'immunité innée sanguine que nous avons mis en place dans le laboratoire. Et bien sûr, avec la pharmacologie préclinique dans notre installation ABSL3. Nous avions donc l'infrastructure en place et la source en place pour vraiment décortiquer cette question avec des outils génétiques ainsi que des plateformes technologiques.

Éric Topol ( 08:29 ):

Et vous aviez l'imagerie in vivo, vous êtes le directeur de l'imagerie in vivo pour Gladstone et UCSF. Vous avez donc les outils pour faire cela.

Katerina Akassoglou ( 08:38 ):

Oui. L'imagerie que vous avez mentionnée est vraiment importante, car nous l'avons utilisée très tôt dans nos études, il y a maintenant 15 ans. La raison en est que parfois, à partir d'instantanés d'histopathologie, on ne peut pas vraiment comprendre la séquence des événements. Ainsi, en étant capable d'imager ces processus, à la fois l'activité neuronale, l'activation de la microglie, l'infiltration des cellules périphériques dans le cerveau, c'est ainsi que nous avons pu voir les étapes de ce qui se passe très tôt et être en mesure de répondre à ces questions de l'œuf et de la poule que vous avez mentionnées. Ces expériences étaient donc très importantes, surtout au début, car elles servaient de base à des hypothèses et nous avons pu poser les bonnes questions pour orienter notre programme de recherche.

Éric Topol ( 09:26 ):

La liaison de la protéine Spike à un site clé du fibrinogène était-elle connue auparavant ? [Voir la figure remarquable ci-dessous de Trends in Immunology ]

Katerina Akassoglou ( 09:36 ):

Non, ce n’était pas connu. Il y avait donc des preuves de la présence de caillots anormaux dans le Covid, mais on ne savait pas si la protéine Spike se liait directement à la protéine dans la cascade de coagulation. L’une des principales découvertes de notre étude a donc été d’utiliser la cartographie des réseaux de peptides et de pouvoir identifier non seulement la liaison, mais aussi les domaines exacts de la fibrine auxquels Spike se lie. Et nous avons découvert deux domaines clés, l’un le domaine inflammatoire et l’autre le site de liaison à la plasmine, qui est important pour la dégradation de la fibrine. Cela suggérait donc un double rôle délétère potentiel pour cette interaction, à la fois en affectant peut-être l’inflammation, mais aussi en retardant la fibrinolyse, qui est la dégradation de cette protéine toxique du cerveau . Et en effet, nous avons découvert que cette interaction était responsable de tous ces deux aspects, notamment une dégradation réduite, une inflammation accrue, mais aussi en même temps une coagulation accrue. Il s’agissait donc d’une interaction vraiment pathogène.

Éric Topol ( 10:47 ):

Oui, en fait, c'est assez frappant. Vous avez ces deux sites, le site de clivage de la plasmine du fibrinogène, et, comme vous le dites, nous savions qu'il y avait un problème avec les caillots. Nous le savions, mais nous ne savions pas exactement comment la protéine de pointe était impliquée, en particulier avec le fibrinogène. Et puis cet autre site, le CD11b-C18, maintenant c'est une fantaisie pour les récepteurs de surface des macrophages. Et fondamentalement, c'est essentiel parce que c'est cette activation de la microglie dans le cerveau, et je sais que vous l'avez également vu dans les poumons grâce à cet autre site que la protéine de pointe a activé. Vous avez donc ici deux découvertes que la protéine de pointe du SARS-CoV-2 était capable de faire. C'était une très grande révélation. Et puis vous avez également examiné des souris qui ont été génétiquement manipulées. Alors peut-être que vous pouvez, parce qu'avant d'en arriver à votre anticorps monoclonal, les moyens par lesquels vous avez prouvé cela étaient, je veux dire, une chose après l'autre, vraiment systématiques. Alors peut-être que vous pouvez nous en apprendre davantage à ce sujet.

Établir la causalité

Katerina Akassoglou ( 12:08 ) :

Oui, bien sûr. La première concernait donc une expérience de chimie. Nous avons donc dû passer à l’ étape suivante pour voir s’il y avait une causalité pour cette voie . Nous avons donc utilisé des études de perte génétique de fonction et nous avons eu des souris knock-out, soit des souris knock-out pour le fibrinogène , ces souris ont toutes les protéines sanguines sauf le fibrinogène, et elles ont un retard de coagulation, donc elles ne coagulent pas correctement. Mais nous avions aussi une souris mutante, qui est une souris NK pour le fibrinogène. Et c’était une mutation uniquement dans ce domaine inflammatoire que vous avez mentionné, le domaine inflammatoire qui se lie à C11b-C18. D’autres noms pour cela sont bien sûr le récepteur du complément 3, Mac-1 (αMβ2). C’est le même, plusieurs noms pour ce récepteur, qui, comme vous l’avez mentionné, est exprimé non seulement dans la microglie du cerveau, mais aussi dans les cellules immunitaires périphériques, y compris les macrophages ainsi que les neutrophiles qui expriment CD11b.

( 13:12 ):

Nous disposons donc désormais de modèles génétiques permettant d’observer à la fois l’épuisement complet du fibrinogène, mais aussi une mutation très spécifique et une mutation très sélective qui bloque uniquement les propriétés inflammatoires sans affecter les propriétés de la fibrine dans l’hémostase. Et ces souris ont été créées il y a de nombreuses années par un collaborateur très proche, Jay Degen de l’Université de Cincinnati. Nous avons donc découvert que lorsque nous bloquons soit le domaine inflammatoire, soit que nous épuisons complètement le fibrinogène, il y avait cette protection profonde après l’infection dans l’infection interne par le virus de l’inflammation pulmonaire. Et cela a entraîné à la fois une suppression du stress oxydatif et de cette inflammation pathogène dans le poumon, mais aussi une diminution de la fibrose, qui a également été associée au Covid long. Et la surprise est venue des données transcriptomiques. Ainsi, lorsque nous avons effectué une analyse transcriptomique chez ces souris dans les poumons, nous avons constaté peut-être la diminution attendue des signatures immunitaires dans les macrophages. Cela correspondait à nos travaux antérieurs dans, comme vous l’avez mentionné, les modèles d’Alzheimer, les modèles de sclérose en plaques. Mais ce qui était également vraiment surprenant, c’est que les gènes associés à l’activation des cellules NK étaient régulés à la hausse . Et bien sûr, c’était la première fois que nous infections ces souris, nous n’avions jamais procédé à une infection auparavant. Je pense donc que c’est peut-être à cause de cette région que nous n’avions pas vu auparavant dans nos données ce rôle immunomodulateur de la fibrine qui non seulement surprend la réponse des macrophages, mais augmente également ces cellules NK qui sont importantes pour l’élimination du virus.

Éric Topol ( 15:00 ):

Donc, encore une fois, une autre découverte importante et unique concerne les cellules tueuses naturelles (NK) et l'effet de l'activation de ce site d'inflammation ou CD11b-C18 dont nous avons parlé. Donc, un autre aspect de cela, une dimension de votre article dans Nature, était que vous avez testé un anticorps que vous aviez déjà développé, appelé 5B8. Un monoclonal qui se lie spécifiquement au domaine de celui dont nous parlons, ce domaine d'inflammation du fibrinogène. Pouvez-vous nous dire ce que cela a montré ?

Katerina Akassoglou ( 15h45 ) :

Oui, nous avons donc testé cet anticorps dans différents modèles de Covid, qui étaient à la fois des modèles avec et sans neuroinvasion. Nous avons donc utilisé des souris transgéniques pour hACE2, l'ACE2 humaine infectée par Delta, mais nous utilisons également des virus adaptés à la souris comme Beta, qui se trouvent uniquement dans les souris de type sauvage sans transgénique impliqué, c'est-à-dire sans neuroinvasion. Et nous voulions voir si l'anticorps avait des effets protecteurs potentiels. Et ce que nous avons découvert, c'est que l'anticorps protégeait de l'inflammation dans les poumons. Les données semblaient donc très similaires avec une mutation génétique de cette voie, une protection contre l'inflammation, une diminution de la fibrose, une augmentation de la clairance virale, donc une diminution des protéines de pointe et virales dans les poumons. Mais nous avons également trouvé une protection dans le cerveau. Ainsi, les cerveaux de ces souris, y compris les deux modèles que nous avons utilisés avec et sans neuroinvasion, ont tous deux eu une activation de la microglie dans le cerveau. Et nous avons également constaté une perte neuronale chez les souris infectées par Delta et l'anticorps protégeait à la fois de la neuroinflammation mais améliorait également la survie neuronale chez les souris. Montrant que cela peut se produire quel que soit le modèle utilisé, il y a eu cet effet protecteur suggérant qu'en bloquant la fibrine, soit à la périphérie, soit dans le cerveau, cela pourrait être protégé pour ces modèles.

Éric Topol ( 17:28 ):

Oui, c'est fascinant, car jusqu'à présent, jusqu'à ce rapport de vous et de vos collègues de Gladstone, on savait qu'il y aurait une neuroinflammation due au Covid, à la fois chez les patients à partir de divers biomarqueurs et d'imagerie ainsi que dans le modèle expérimental. Mais ce que cela a fait, c'est de nous amener à l'histoire de la fibrine, et je suppose que c'est l'une des questions que vous avez posées, à savoir quelle est l'importance de la fibrine, mais cela n'exclut pas nécessairement d'autres déclencheurs de neuroinflammation , n'est-ce pas ?

Katerina Akassoglou ( 18:04 ) :

Oh, absolument pas. Je pense donc que c'est l'un des mécanismes qui peuvent être très importants, en particulier chez certains patients. Mais nous savons qu'il existe bien sûr d'autres mécanismes de neuroinflammation, notamment les réponses auto-anticorps, ainsi que l'endothéliopathie qui est une endothéliopathie persistante, qui peut également interagir les uns avec les autres. Je pense donc qu'il est important pour les recherches futures que nous comprenions comment ces mécanismes s'alimentent les uns les autres. Existe-t-il des boucles de rétroaction positives entre les mécanismes auto-immuns et la coagulopathie et le dysfonctionnement endothélial avec inflammation ? Mais je pense que le plus important, c'est que si nous réfléchissons à cela dans le contexte des patients, pouvons-nous identifier les patients présentant un mécanisme qui pourrait être plus répandu dans des cas spécifiques de Covid long et adapter nos futurs essais cliniques potentiels aux besoins des patients atteints de Covid long ?

Vers le traitement

Éric Topol ( 19:06 ):

Absolument. J'ai interviewé il y a quelques mois sur Grounds Truths, Michelle Monje de Stanford, avec qui je suis sûr d'interagir, et elle travaille également non pas tant sur le côté fibrine, mais sur la neuroinflammation et la similitude entre cette condition chez les personnes et le cerveau chimio en raison de l'inflammation qui y est observée. Nous avons donc parlé des multiples déclencheurs qui pourraient contribuer à l'inflammation cérébrale, dont je pense que la plupart des gens diraient que dans le cas du Covid long, c'est l'un des plus importants, outre évidemment le manque d'énergie, la fatigue profonde et le handicap, mais aussi la fonction cognitive touchée, pas seulement le brouillard cérébral qui est souvent profond. Et nous venons de voir quelques rapports à ce sujet, et en particulier chez les patients hospitalisés, à quel point cela peut être grave. Cela nous amène donc à un traitement potentiel. Maintenant, l'une des choses qui traînent, c'est qu'il y a beaucoup de choses dont les gens ont parlé pour savoir pourquoi nous ne pouvons pas avoir de traitement pour le Covid long ?

( 20:13 ):

Et bien sûr, cette voie de la fibrine, si vous voulez, se prête à de nombreuses possibilités, qu'il s'agisse d'anticoagulants ou de fibrinolytiques comme le tPA ou des choses comme la nattokinase, qui est une enzyme alimentaire japonaise que vous pouvez obtenir dans les centres de nutrition ou ailleurs. Qu'en pensez-vous ? Parce que nous n'avons pas de bonnes études. Il y a toutes ces petites études minuscules et elles n'apportent pas beaucoup de conclusions, et vous avez un anticorps qui pourrait potentiellement être efficace. Si j'ai bien compris, vous avez créé une entreprise il y a quelques années, Therini Bio , qui s'appelait auparavant MedaRed. Vous êtes la première femme scientifique à Gladstone à développer une entreprise dérivée, ce qui est un autre point de félicitations. Mais l'anticorps pourrait-il être testé sur des patients ou que pensez-vous de ces autres possibilités ?

Katerina Akassoglou ( 21h15 ) :

Oui, oui. Ce sont d’excellentes questions. Tout d’abord, les différentes approches que vous avez mentionnées ont des mécanismes d’action très différents. Ainsi, la dégradation de la fibrine, les produits de dégradation de la fibrine peuvent également avoir des effets délétères. Le dimère, par exemple, peut être très pro-inflammatoire. En même temps, le blocage de la coagulation peut également avoir des effets divers, car cela peut entraîner une hémorragie excessive. L’approche que nous avons adoptée consistait donc à bloquer de manière sélective les propriétés inflammatoires de la fibrine sans affecter les effets bénéfiques de la molécule dans l’hémostase normale. Le défi lorsque j’ai créé l’anticorps était donc de pouvoir disséquer ces deux fonctions de la fibrine. C’est notre facteur de coagulation le plus important, mais en même temps, c’est une molécule dotée d’une capacité pro-inflammatoire profonde. L’observation selon laquelle ces deux domaines, le domaine de la coagulation et le domaine inflammatoire, ne se chevauchaient pas, était donc à la base de cette invention : nous pourrions peut-être créer cet anticorps pour pouvoir les cibler de manière sélective.

Autres affections neurologiques

( 22:31 ):

L'anticorps que j'ai développé neutralise la toxicité sanguine en bloquant le domaine inflammatoire de la fibrine sans effets indésirables sur la coagulation. Il est maintenant en phase 1 des essais. Il a donc déjà terminé la dose unique croissante de 40 milligrammes par kilogramme. Ses données intermédiaires ont déjà été annoncées pour cet essai, sans aucun signal de sécurité. Donc, si l'anticorps termine cette année, les essais de phase 1, il devrait être possible de le tester sur différentes populations de patients. Vous avez mentionné auparavant la chimio-cerveau, et je pense qu'il est important de penser que la rupture de la barrière hémato-encéphalique se produit dans de nombreuses maladies neurologiques, et c'est un événement précoce associé à l'apparition précoce de la maladie et à un pronostic plus sombre dans la sclérose en plaques, la maladie d'Alzheimer, les blessures traumatiques. Je pense donc qu'en développant une stratégie, une stratégie thérapeutique pour neutraliser la toxicité sanguine, cela peut avoir des applications dans un large éventail de maladies neurologiques avec dysfonctionnement vasculaire.

Éric Topol ( 23:54 ):

Ouais, non. Dans votre article de 2020 dans Nature Immunology [Figure ci-dessous], vous avez commencé par l’identification en 1883 des lésions de la sclérose en plaques (SEP) « engorgées de sang », le premier lien entre les fuites sanguines et l’inflammation cérébrale. Cela a donc un potentiel énorme. Et ce que j’aime dans cette Katerina, c’est que vous avez disséqué le composant caillot par rapport au déclencheur inflammatoire de l’histoire du fibrinogène et de la fibrine. Et c’est si essentiel parce que si vous continuez à lancer ces choses qui ne fonctionnent que sur le caillot et ne s’attaquent pas aux conséquences pro-inflammatoires, alors vous allez avoir la fausse impression que les caillots ne sont pas si importants. Et au fait, vous avez mentionné, et je veux y revenir aussi, l’inflammation endothéliale, qui est une autre caractéristique du Covid long, est un autre type d’élément interactif de cela parce que lorsque la paroi du vaisseau sanguin est enflammée, elle va attirer des microthrombus et participer également à toute cette affaire. Que pensez-vous de la maladie d'Alzheimer et des perspectives d'intervention ? Il nous faut 20 ans pour que ce processus s'installe et se manifeste cliniquement. Un anticorps comme celui-ci pourrait-il être utile à ce stade ?

Katerina Akassoglou ( 25:29 ) :

Oui, donc notre anticorps a d'abord été testé sur des modèles d'Alzheimer, lorsque ces modèles ont été publiés à l'origine, et nous avons effectué des essais d'inversion sur des modèles d'Alzheimer. Nous avons donc administré des doses à des souris lorsqu'elles avaient établi des plaques amyloïdes, une activation de la microglie, une perte neuronale, et nous avons pu inverser cet effet afin d'augmenter les neurones cholinergiques chez les souris, de réduire l'inflammation de manière très sélective, uniquement la partie neurotoxique de l'inflammation et d'épuiser génétiquement cette voie chez des souris apparentées à la maladie d'Alzheimer. De plus, les troubles cognitifs s'améliorent, et nous avons maintenant un nouvel article dans Cell Press qui montre également ces effets avec des modèles d'apprentissage automatique vraiment intéressants et impartiaux pour la segmentation comportementale [Figure ci-dessous].

Je pense donc que les données issues des études génétiques et des anticorps montrent une projection dans la maladie d'Alzheimer. Et bien sûr, comme vous l'avez peut-être lu, le récent rapport du comité Lancet sur la démence a identifié les facteurs de risque vasculaires comme les principaux contributeurs, en particulier après les cas sporadiques de maladie d'Alzheimer, dont plus de 90 % ne sont pas liés génétiquement.

( 26:58 ):

Je pense donc qu’il existe un réel besoin dans la maladie d’Alzheimer de pouvoir bloquer cette pathologie induite par les vaisseaux. Et un anticorps comme la thérapie neutralisant la fibrine pourrait être positionné pour protéger contre la neurodégénérescence immunitaire induite par les vaisseaux dans cette maladie également. Je veux dire, en fin de compte, je pense que nous devons penser en termes d’efficacité. Nous voulons donc avoir un médicament qui soit efficace, mais nous voulons aussi qu’il soit sélectif. Et la sélectivité est vraiment importante parce que le système immunitaire a de nombreuses fonctions protectrices. Donc si nous bloquons la phagocytose, nous nous retrouvons avec plus de débris, une diminution de la réparation neurologique, une anti-myélinisation. Donc en bloquant un ligand ici et en ne bloquant pas, en n’éliminant pas un type de cellule ou en bloquant une voie globale dans cette cellule, mais en bloquant biologiquement un seul ligand, je pense que nous avons pu atteindre cet équilibre entre efficacité, mais aussi sécurité parce que nous ne bloquons que ces populations neurotoxiques et non l’ensemble de la réponse immunitaire innée qui a également été bénéfique pour les fonctions métastatiques dans le cerveau.

Blocage de la neuroinflammation

Éric Topol ( 28:19 ):

Vous évoquez donc un autre concept essentiel concernant le ciblage de l’inflammation, cette sorte d’histoire de Boucle d’or sur la mesure dans laquelle vous interférez avec la réponse immunitaire et dans quelle mesure vous êtes capable de réduire les effets pro-inflammatoires indésirables. Cela m’amène donc à la question suivante : que se passe-t-il si nous ne savons pas chez un patient donné dans quelle mesure la fibrine joue un rôle dans son Covid long ? Bien que nous sachions que cela doit être une caractéristique importante car nous l’avons vu, non seulement dans une série de patients hospitalisés que j’ai mentionnée, mais aussi dans d’autres articles. Mais qu’en est-il si vous essayez simplement de lutter contre l’inflammation par le biais d’un médicament GLP-1 ou cGAS-STING ou de l’une de ces voies anti-inflammatoires très puissantes ? Voyez-vous une différence entre une approche généralisée et une approche spécifique qui est vraiment centrée sur la fibrine ?

Katerina Akassoglou ( 29:22 ) :

Oui, nous nous concentrons donc sur les deux, car nous voulions disséquer les voies intracellulaires en aval de la fibrine, et il est intéressant de constater que nous pouvons trouver des médiateurs inflammatoires spécifiques qui peuvent également être ciblés, pour pouvoir préserver cette spécificité, ce qui est vraiment important, je pense, car si nous ne préservons pas la spécificité, nous nous retrouverons avec de nombreux effets indésirables en éliminant les principales réponses immunitaires. Mais le point que vous avez soulevé est, je pense, vraiment important, car il ne suffit pas d'avoir un médicament efficace et sélectif si vous ne connaissez pas la population de patients qui bénéficiera de ce médicament. Je pense donc qu'en plus des études de découverte de médicaments, il est important de développer également des programmes de biomarqueurs avec des biomarqueurs fluides, mais aussi des biomarqueurs d'imagerie pour pouvoir identifier les populations de patients qui bénéficieront d'un tel traitement.

( 30:25 ):

Ainsi, si, par exemple, une population de patients présente un dépôt de fibrine, le blocage en aval pourrait ne pas suffire, et il pourrait être très important de neutraliser cette toxicité de la fibrine dans le cerveau des patients. Et avec nos études d'engagement ciblé, nous montrons qu'au moins dans les modèles animaux, l'anticorps peut être présent. Je suis donc très encouragé par les programmes en cours dans la communauté scientifique pour développer des ligands non invasifs permettant d'imager la fibrine dans le cerveau , qui sont déjà testés dans différentes populations de patients comme ceux atteints de sclérose en plaques. Parce que je pense que nous allons apprendre beaucoup de la biologie à mesure que nous commencerons à interroger et à poser ces questions dans différentes populations de patients.

Éric Topol ( 31:14 ):

Je pense que c'est un point essentiel que vous soulevez, car le succès d'un essai clinique ici dans un syndrome clinique qui est une mosaïque avec de nombreux types de voies différents. Si vous pouvez identifier les patients qui auraient le plus à bénéficier d'une intervention particulière, la chance de ne pas manquer le bénéfice qui correspond au marqueur, au marqueur d'image ou aux autres marqueurs est si essentielle. Eh bien, nous avons parlé, je pense, de certaines découvertes fascinantes que vous et vos collègues avez faites. Je veux dire, c'est vraiment extraordinaire, et nous en avons évidemment besoin dans le cas du Covid long. Mais vous savez quoi, Katerina, cela m'a presque fait penser que vous vous y êtes préparée pendant trois décennies, que d'une manière ou d'une autre vous travailliez sur tout cela et qu'est arrivé le Covid. Est-ce ainsi que vous le voyez, que d'une manière ou d'une autre, vous ne saviez pas que tout le travail que vous faisiez allait aboutir dans cet espace ?

Katerina Akassoglou ( 32:18 ) :

Oh, je n'aurais jamais pensé travailler sur un projet de virologie. Cette collaboration a commencé sur Zoom avec Warner Greene. Nous étions tous les deux confinés. C'était le début de la pandémie, et les premiers rapports sur cette coagulopathie déroutante sortaient. Et nos laboratoires étaient à peine opérationnels à l'époque, comme vous le savez, nous avons dû fermer nos laboratoires pendant un certain temps. Et cependant, c'était un très gros problème, et nous avons pensé que c'était notre rôle en tant que scientifiques. Si nous pensons que nous pouvons contribuer et que nous avons les outils pour contribuer, nous avons estimé qu'il était important de faire pivoter une partie de notre recherche, et même nous ne l'aurions pas fait avant, mais il était important de faire pivoter une partie de notre recherche et de collaborer. Et je pense que des études comme celle-ci, cette étude aurait été impossible sans une équipe de collaborateurs. Comme vous le savez, plus de 50 scientifiques ont participé à Gladstone, UCSF, UCLA, UCSD, Stanford University. Sans collaboration, cette étude n'aurait pas été possible. Je suis donc très reconnaissant à tous ceux qui se sont réunis pour résoudre ce problème, car je pense que c'est ce que les scientifiques devraient faire. Nous devrions résoudre les problèmes au fur et à mesure qu'ils se présentent.

Éric Topol ( 33:41 ):

Et puis, je pense que beaucoup de gens ne se rendent pas compte que, par exemple, lorsque les vaccins contre la Covid sont arrivés, les gens pensent que tout a été fait en 10 mois depuis le séquençage du virus, alors qu'en fait, il a fallu au moins 30 ans entre tous les facteurs qui ont permis d'obtenir un ARNm et le séquençage du virus et des nanoparticules. Et à bien des égards, votre parcours de travail est comme ça parce qu'il a fallu trois décennies pour avoir tous les outils et la compréhension de base, l'anticorps que vous avez développé pour différentes raisons et cette fascinante découverte de ce qui se passe dans le modèle et sans aucun doute chez certains patients au moins aussi. Alors, avant de conclure, ai-je oublié quelque chose dans ce travail tout simplement remarquable que vous avez fait ?

Katerina Akassoglou ( 34:33 ) :

Oh, merci. Je veux juste vous remercier pour cette discussion et vous remercier d'avoir souligné les différents domaines et les différentes décisions que cette voie peut avoir des implications à la fois pour notre compréhension, notre compréhension fondamentale de l'interface hémato-encéphalique immunitaire, ainsi que pour la traduction potentielle. Et je pense que la curiosité de savoir comment les choses fonctionnent, je n'aurais jamais pensé que cela fonctionnerait sur le Covid, comme vous l'avez mentionné au début, mais je pense que la science fondamentale et la science guidée par la curiosité peuvent parfois conduire à des découvertes avec des implications translationnelles qui, espérons-le, pourraient bénéficier aux patients un jour.

Éric Topol ( 35:21 ):

Oui, et bien, sans aucun doute. Nous vous sommes redevables, Katerina, et à tous ceux avec qui vous avez collaboré, pour avoir relié les points à l'interface neurovasculaire. Vous avez fait un travail phénoménal et je suivrai la suite avec grand intérêt et il ne s'agira probablement pas uniquement d'une histoire sur le Covid long, mais également d'autres domaines, alors merci.

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